Fixná kombinácia bazálneho inzulínu glargín 100 U/ml s agonistom GLP1-receptorov lixisenatidom: klinické štúdie a ich implikácia do klinickej praxe

Souhrn

V júli 2019 prišla do klinickej praxe na Slovensku fixná kombinácia bazálneho inzulínu glargín 100 U/ml s agonistom GLP1-receptorov lixisenatidom (iGlarLixi). Klinické štúdie dokazujú účinnosť a bezpečnosť liečby týmto kombinovaným preparátom. Jednotlivé komponenty prispievajú k zlepšeniu glykemickej kompenzácie pri redukcii nežiaducich účinkov asociovaných s jednotlivými komponentami (hypoglykémia, gastrointestinálne nežiaduce účinky, prírastok na hmotnosti). Príchod kombinácie iGlarLixi významne rozšíril možnosti jednoduchej intenzifikácie liečby ochorenia diabetes mellitus 2. typu u pacientov nedostatočne kompenzovaných bazálnym inzulínom s/bez PAD.

Klíčová slova:

bezpečnost – fixná kombinácia – glargín 100 U/ml – lixisenatid – účinnost

Úvod

Kombinácia GLP1-receptorových agonistov (GLP1 RA) s bazálnym inzulínom má aditívny účinok na zníženie glykemických parametrov (bazálny inzulín ovplyvňuje hlavne glykémie nalačno a GLP1 RA postprandiálne glykémie) pri nižšej dávke inzulínu bez zvýšeného rizika hypoglykémie. Minimalizovaný je tiež vzostup hmotnosti pri tejto kombinácii. Táto kombinácia je odporúčaná aj v najnovšej konsenzuálnej správe EASD/ADA z roku 2018 [1,2]. Už niekoľko rokov môžeme používať na Slovensku fixnú kombináciu inzulínu degludek s liraglutidom a od júla 2019 aj fixnú kombináciu inzulínu glargín 100 U/ml s lixisenatidom (iGlarLixi).

Klinické štúdie s fixnou kombináiou inzulínu glargín 100 U/ml s GLP1 RA lixisenatidom

Program klinických štúdií s fixnou kombináciou inzulínu glargín 100 U/ml s lixisenatidom (iGlarLixi) prebehol pod názvom Lixi-Lan. Tento program podrobne hodnotil účinnosť a bezpečnosť liečby pomocou tejto fixnej kombinácie u diabetikov 2. typu nedostatočne kompenzovaných perorálnymi antidiabetikami (PAD) a tiež inzulínom.

Dizajn štúdie štúdie Lixi Lan-L sa najviac približuje klinickej situácii použitia tejto fixnej kombinácie v bežnej praxi na Slovensku. Táto 30-týždňová štúdia porovnávala účinnosť a bezpečnosť iGlarLixi oproti samotnému glargínu 100 U/ml. Randomizovaných bolo 736 diabetikov 2. typu nedostatočne kompenzovaných bazálnym inzulínom ± 1–2 PAD. Priemerná východisková hodnota HbA_1c bola 8,5 % DCCT, resp. trvanie diabetes mellitus 2. typu (DM2T) 12 rokov v oboch skupinách. V 30. týždni podávanie iGlarLixi viedlo k poklesu HbA_1c o 1,1 %, DCCT, samotný glargín 100 U/ml o 0,6 % DCCT. V skupine s iGlarLixi 55 % pacientov dosiahlo HbA_1c < 7 % DCCT vs 30 % v skupine s inzulínom glargín. Liečba iGlarLixi bola v tejto štúdii asociovaná s nižším výskytom gastrointestinálnych (GIT) vedľajších účinkov v porovnaní s liečbou samotným glargínom. Pri liečbe iGlarLixi došlo k miernemu poklesu telesnej hmotnosti, v glargínovej skupine k jej miernemu nárastu (-0,7 kg, resp. +0,7 kg). Incidencia dokumentovaných symptomatických hypo­glykémií bola porovnateľná [3].

Subanalýza tejto štúdie zistila, že najväčší pokles HbA_1c a telesnej hmotnosti bol u pacientov s najdlhším trvaním DM2T [4]. Do inej subanalýzy tejto štúdie boli zahrnutí pacienti s HBA_1c > 7 % DCCT a glyk­émiou nalačno < 7,8 mmol/l. iGlarLixi štatisticky signifikantne znížil počet pacientov s reziduálnou hyperglykémiou vs liečba samotným glargínom 100 U/ml. Rozdiel bol pozorovaný už od 8. týždňa do konca sledovania. Priaznivý bol aj vplyv na zlepšenie postprandiálnej glykémie (PPG) a na telesnú hmotnosť v skupine s iGlarLixi [5].

Meier et al v analýze využívajúcej Propensity Score Matching porovnávali účinnosť a bezpečnosť liečby pomocou iGlarLixi s režimom bazal/bólus u pacientov nedostatočne kompenzovaných bazálnym inzulínom [6]. Liečba iGlarLixi viedla o 0,28 % väčšiemu poklesu HbA_1c než režim bazal/bolus. Při liečbe iGlarLixi došlo k zníženiu telesnej hmotnosti, v skupine s režimom bazal/bolus k jej zvýšeniu (rozdiel medzi skupinami bol 1,32 kg; 95% CI 0,72–1,91; p < 0,0001). Výskyt hypo­glykemických príhod bol významne nižší pri liečbe iGlarLixi vs režim bazal/bolus [6].

V sieťovej metaanalýze Sayre et al s využitím databáz bola porovnávaná intenzifikácia liečby pomocou iGlarLixi vs režim bazal/bolus, resp. režim pomocou premixovaných inzulínov [7]. Porovnateľné bolo percento pacientov, ktorí dosiahli HbA_1c < 7 % medzi všetkými troma skupinami. Relatívny priemerný rozdiel v telesnej hmotnosti bol pre režim bazál/bolus 2,1 kg, pre režim premixovaných inzulínov 2,5 kg vs liečba s iGlarLixi [7].

Implikácie štúdií pre klinickú prax

Podľa európskej liekovej agentúry (EMA) je fixná kombinácia inzulínu glargín 100 U/ml s lixisenatidom (iGlarLixi, Suliqua^®) indikovaná v kombinácii s metformínom na liečbu dospelých pacientov s DM2T s cieľom zlepšiť glykemickú kontrolu, ak sa to nedosiahlo metformínom samotným, alebo metformínom v kombinácii s iným perorálne podávaným liekom na zníženie hladiny glukózy, alebo s bazálnym inzulínom.

Podľa v súčasnosti platných indikačných obmedzení v Slovenskej republike hradená liečba sa môže indikovať u pacientov s nedostatočne kompenzovaným DM2T (HbA_1c > 7 % DCCT), ktorí sú liečení akoukoľvek kombi­novanou liečbou obsahujúcou bazálny inzulín. Ak po 6 mesiacoch liečby nedôjde k poklesu HbA_1c aspoň o 0,5 % oproti východiskovej hodnote, ďalšia liečba nie je hradenou liečbou.

Absolútnou kontraindikáciou podávania iGlarLixi je precitlivelosť na tento preparát alebo na niektorú z pomocných látok tohto prípravku. iGlarLixi, nie je vhodný na liečbu diabetickej ketoacidózy ani DM1T. Nemá sa podávať intravenózne alebo intramuskulárne. Doteraz neboli robené klinické štúdie s iGlarLixi podávaným počas tehotenstva a laktácie, preto by v tomto období nemal byť použitý.

Najčastejším nežiaducim účinkom vo všetkých klinických randomizovaných štúdiách boli hypoglykémia a gastrointestinálne nežiaduce účinky, avšak tieto nežiaduce účinky sa vyskytovali menej často ako pri liečbe jednotlivými komponentami tohto prípravku. iGlarLixi sa podáva subkutánne (do brucha, deltového svalu alebo do stehna) 1-krát denne v priebehu jednej hodiny pred akýmkoľvek jedlom. Uprednostňuje sa prandiálna injekcia každý deň pred tým istým jedlom a zvolí sa tak, aby to pacientovi najviac vyhovovalo.

iGlarLixi je k dispozícii v dvoch perách poskytujúcich odlišné možnosti dávkovania. Žlté naplnené pero (10–40) SoloStar poskytuje dávkovanie od 10 do 40 jednotiek inzulínu glargín v kombinácii s 5–20 μg lixisenatidu. Zelené naplnené pero (30–60) SoloStar poskytuje dávkovanie od 30 do 60 jednotiek inzulínu glargín v kombinácii s 10–20 μg lixisenatidu. Začiatočná dávka iGlarLixi sa určí na základe predchádzajúcej antidiabetickej liečby a tak, aby sa neprekročila odporúčaná úvodná dávka lixisenatidu 10 μg. Maximálna denná dávka je 60 IU inzulínu glargín a 20 μg lixisenatidu, čo zodpovedá 60 dávkovacím jednotkám. Ak bol pacient bez predchádzajúcej liečby bazálnym inzulínom, je odporúčaná úvodná dávka 10 IU, ak užíval bazálny inzulín v dávke 20–29 jednotiek, je úvodná dávka 20 IU, resp. > 30 jednotiek, tak je táto začiatočná dávka 30 IU.

U pacientov s miernou alebo stredne ťažkou poruchou funkcie obličiek sa nevyžaduje úprava dávkovania. U pacientov s ťažkou poruchou funkcie obličiek (GF < 30 ml/min), aj u pacientov v terminálnom štádiu ochorenia obličiek sa používanie iGlarLixi neodporúča. U starších pacinetov (viac ako 65 rokov) sa tento liek môže používať. Terapeutické skúsenosti s použitím iGlarLixi u pacientov vo veku > 75 rokov sú obmedzené. U pacientov s poruchou funkcie pečene sa úprava dávky nevyžaduje. Môže tu však byť potrebné častejšie monitorovanie glukózy a ev. úprava dávky [8].

Titrovateľná fixná kombinácia glargín 100 IU/ml/lixisenatid je nepochybne dobrou možnosťou, ako pacientovi s DM2T nedostatočne kompenzovaného bazálnym inzulínom s/bez PAD intenzifikovať liečbu bez toho, že by sa zvyšoval počet aplikovaných injekcií, alebo výraznejšie stúpalo riziko hypoglykémie. To môže mať pozitívny význam z hľadiska dlhodobej kompliancie k liečbe. Ďalšou výhodou je aj to, že táto fixná kombinácia znižuje aj možné nežiaduce účinky, ktoré sa objavujú pri aplikácii samostatných jednotlivých zložiek. Vďaka pomalšej titrácii klesá v porovnaní s podávaním samotného lixisenatidu výskyt gastrointestinálnych nežiaducich účinkov. Prítomnosť lixisenatidu potlačuje vzostup hmotnosti, ktorý sa môže pozorovať pri podaní samotného glargínu 100 U/ml. Výhodou fixnej kombinácie lixisenatid/glargín 100 IU/ml môže byť aj možnosť použitia dvoch rôznych pomerov glargínu a lixisenatidu podľa predtým aplikovanej dávky inzulínu a vyššia celková dávka inzulínu pri použití pera s pomerom 1 : 3. Táto liečba odďaľuje nutnosť „klasickej “ intenzifikácie inzulínovej terapie pomocou pridania prandiálnych inzulínových bolusov. Táto liečba (intenzifikovaný inzulínový režim) je vzhľadom k vyššiemu riziku nežiaducich účinkov, aj nutnosti častejšieho selfmonitoringu pre mnoho pacientov veľmi obmedzujúca a zaťažujúca.

Doručené do redakcie 23. 9. 2019

Prijaté po recenzii 28. 10. 2019

doc. MUDr. Zbynek Schroner, PhD.

zbynek.schroner@gmail.com