Vysokocitlivý troponín zlepšuje rizikovú stratifikáciu u kardiovaskulárneho ochorenia

High-sensitivity troponin can improve risk stratification in cardiovascular diseases

In 2018 AHA and ACC Societies published cholesterol management guidelines. They identified two distinct groups of patients with atherosclerotic cardiovascular disease (CVD) with different treatment recommendations. A prospective cohort biomarker substudy (PEGASUS TIMI 54 study) was performed (8 635 patients, subgroup with very high-risk for CVD and another with lower risk for CVD due to mentioned guidelines, but patients were stratified also on the basis of hs-troponin I serum levels using cut points 2 ng/l as limit for detection and 6 ng/l for risk threshold). All patients had myocardial infarction 1 to 3 years before enrollment, were at least 50 years of age and had at least 1 high-risk feature. Primary end-point (EP) was a composite of CV death, myocardial infarction or stroke (study from 2010 October – 2014 December, but analyzed in 2019 June – 2020 January). The median age was 65 years, 76.6% were men. Patients with clinical criteria for very-high risk of CVD had primary EP (3 year event rate) 8.8% compared with 5% in patients with lover-risk of CVD (HR 2.01, S). When patients in the very-high risk CVD were further stratified by hs-TnI levels – 9% of these patients had undetected hs-TnI and their 3 year event rate was only 2.7% (less than the overall rate in the lower risk CVD subgroup). Analogously in the lower-risk subgroup of CVD, 22.6% of patients had hs-TnI > 6 ng/l and their event rate was 9.1% (as was the overall rate in very high-risk subgroup of patients for CVD). From these findings we can say that strategy incorporating hs-TnI into guideline derived CVD risk algorithm is useful.

Keywords:

risk stratification – atherosclerotic cardiovascular disease – guidelines for cholesterol management guidelines – hs-troponin I

Autoři: Ján Murín
Působiště autorů: I. interná klinika LF UK a UNB, Nemocnica Staré Mesto, Bratislava
Vyšlo v časopise: Diab Obez 2022; 22(44): 85-89
Kategorie: Prehľadové práce

Souhrn

V roku 2018 publikovali spoločnosti American Heart Association (AHA) a American College of Cardiology (ACC) Odporúčanie k liečbe hypercholesterolémie. Identifikovali tam dve odlišné podskupiny pacientov s aterosklerotickým (AS) kardiovaskulárnym ochorením (KVO) s odlišnými odporúčaniami k liečbe. Nedávno prebehla prospektívna biomarkerová subštúdia štúdie PEGASUS-TIMI 54: 8 635 pacientov, podskupina s veľmi vysokým rizikom pre KVO, a druhá štúdia, ktorej sa zúčastnili pacienti s nízkym rizikom podľa zmienených Odporúčaní, ale pacienti boli navyše stratifikovaní podľa sérových hladín vysokosenzitívneho troponínu I (hs – high sensitive TnI). Do úvahy sa brali dve hodnoty: 2 ng/l (čo je limit detekcie hladiny v sére) a 6 ng/l (čo je hranica pre zvýšené KV-riziko). Pacienti v tejto štúdii mali prekonaný infarkt myokardu 1–3 roky pred zaradením, mali aspoň 50 rokov a mali navyše aspoň jeden výrazne zvýšený iný rizikový parameter. Primárnym endpointom (EP) bol „výskyt KV-úmrtia, prekonanie infarktu myokardu alebo cievnej mozgovej príhody“ (obdobie štúdie október 2010 až december 2014), ale analýza prebehla až v období jún 2019 až január 2020. Priemerný vek bol 65 r (medián), 76,6 % zaradených boli muži. Pacienti s klinickými kritériami pre veľmi vysoké riziko výskytu KVO mali primárny EP (3-ročné obdobie) u 8,8 % v porovnaní s 5 % u pacientov zaradených v nízko-rizikovej podskupine (RR 2,01; S). Ak sa v podskupine vysoko rizikových pacientov pre KVO vykonala ešte stratifikácia rizika podľa sérovej hladiny hs- TnI, tak 9 % pacientov s nedetekovateľnou hladinou hs-TnI malo 3-ročný výskyt primárneho EP len 2,7 % (menej ako bol priemerný výskyt v podskupine pacientov s nízkym rizikom pre KVO). Analogicky v podskupine s nízkym rizikom KVO bolo 22,6 % pacientov s hs-TnI > 6 ng/l ,a tu bol výskyt primárneho EP 9,1 %, teda ako bol priemerný výskyt príhod v podskupine s veľmi vysokým KV-rizikom. Teda na základe týchto výsledkov možno tvrdiť, že stratégia so zahrnutím hodnotenia hs-TnI v sére je užitočná pri Odporúčaniach, kde sa hodnotia klinicky pacienti i čo do KV-rizika.

Klíčová slova:

aterosklerotické kardiovaskulárne ochorenie (ASKVO) – hs-troponín I (hs-TnI) – odporúčania pre liečbu hypercholesterolémie – riziková stratifikácia

Úvod

Viaceré klinické práce preukázali u pacientov silnú asociáciu medzi ich kardiovaskulárnym (KV) aterosklerotickým (AS) ochorením a hodnotou vysokocitlivého troponínu I (hs-Tn – high sensitive TnI) v ich sére [1–6]. Napriek tejto skutočnosti sa však vyšetrovanie hs-TnI v rutínnej klinickej praxi nevyužíva.

Odporúčanie pre manažment hypercholesterolémie [7] amerických kardiologických spoločností (AHA i ACC) z roku 2018 identifikuje dve podskupiny pacientov s aterosklerotickým KV-ochorením (ASKVO). Jednak podskupinu pacientov s veľmi vysokým KV-rizikom (≥ 2 prekonané vážne KV-príhody alebo prekonanie len jednej KV-príhody, ale súčasne prítomnosť viacerých KV-rizikových faktorov u tejto osoby). Druhou podskupinou sú ostatní pacienti s ASKVO, teda pacienti, u ktorých KV-riziko nie je veľmi vysoké, teda je vlastne nízke. Avšak Odporúčanie pre liečebný prístup (u hypercholesterolémie) sa u spomenutých 2 podskupín pacientov líši, a to nasledovne:

1. Pacienti v podskupine s vysokým KV-rizikom majú byť liečení silnými statínmi bez ohľadu na vek a pacienti v podskupine druhej (nízko-rizikovej) majú byť silnými statínmi liečení len vtedy, keď majú menej ako 75 rokov.

2. V prípade ezetimibu je tento odporúčaný pacientom s vysokým KV-rizikom (ako indikácia IIa), ale pre pacientov s nižším KV-rizikom má ezetimib len indikáciu IIb.

3. V prípade PCSK9 inhibítorov sú tieto odporúčané pacientom s vysokým KV-rizikom s indikáciou IIa, ak je u nich sérová hladina LDL-C ≥ 70 mg/dl (1,81 mmol/l), ale nie sú indikované pre liečbu pacientov s nízkym KV-rizikom.

Marston et al [8] sa pokúšali preukázať, že riziková KV-stratifikácia pomocou vyšetrenia hs-TnI je užitočná v rutínnej klinickej praxi. O nej referujeme.

Čo ponúka štúdia PEGASUS-TIMI 54?

Charakteristika

Podskupina práve uvedenej štúdie (tzv. biomarkerová podštúdia) zahrnula 8 635 pacientov v štúdii Prevention of cardiovascular events in patients with prior heart attack using ticagrelor compared to placebo on a background of aspirin – thrombolysis in myocardial infarction 54 (PEGASUS-TIMI 54) [9]. Štúdia PEGASUSTIMI 54 bola medzinárodná, randomizovaná štúdia porovnávajúca tikagrelor s placebom u pacientov s prekonaným infarktom myokardu.

Táto „biomarkerová podštúdia“ vyhodnocovala asociáciu hs-TnI hladiny v sére pacientov s KV-rizikom podľa princípov Odporúčaní 2018 AHA/ACC pre manažment cholesterolémie [7]. Pri tejto analýze pacientov v podštúdii zhodnocovali ich KV-riziko (buď boli vysoko KV-rizikoví alebo boli nízko KV-rizikoví) podľa ich KV-anamnézy a podľa prítomnosti komorbidít – vychádzali z Odporúčaní AHA/ACC pre liečbu hypercholesterolémie z roku 2018 [7]. Títo pacienti však boli súčasne klasifikovaní čo do KV-rizika aj podľa sérových hladín hs-TnI (Architect assay, Abbott): hodnota 2 ng/l bola limitom detekcie hs-TnI v sére a hodnota 6 ng/l bola dolným limitom KV-rizika [10–13] a následne porovnali KV-riziko zahrnutého pacienta podľa klinickej rizikovej klasifikácie a tiež podľa troponínovej (hodnota hs-TnI v sére) klasifikácie.

Zaradené osoby (pacienti) prekonali v období 1–3 rokov pred zaradením do štúdie infarkt myokardu, boli ≥ 50 roční a mali prítomný aspoň 1 vysokorizikový parameter. Štúdia bola vykonaná v období od októbra 2010 do decembra 2014, ale analýza zhodnotenia KV-rizika (na základe klinických vs biomarkerových hs-TnI kritérií) sa vykonala až v období od júna 2019 do januára 2020.

Klinický prístup ku KV-rizikovej klasifikácii: Podskupina s veľmi vysokým ASKV-rizikom bola nasledovná: 1. pacient prekonal aspoň dve veľké KV-príhody (akútny koronárny syndróm v poslednom roku pred zaradením do štúdie, prekonaný infarkt myokardu v období pred posledným rokom pred zaradením do štúdie, prekonaná ischemická náhla cievna mozgová príhoda alebo prítomné periférne vaskulárne ochorenie – revaskularizácia, amputácia či klaudikácia s hodnotou ABI, t. j. členkovo-brachiálny index < 0,90), alebo 2. pacient mal aspoň jednu veľkú prekonanú KV-príhodu plus viaceré vysokorizikové faktory (vek ≥ 65 rokov, predošlá koronárna revaskularizácia, diabetes, hypertenzia, fajčenie, apoB sérová hladina ≥ 90 mg/dl, t. j. ≥ 1,75 μmol/l napriek liečbe statínom, prítomné srdcové kongestívne zlyhávanie alebo chronické obličkové ochorenie s eGF, t. j. s glomerulárnou filtráciou < 60 ml/min). (Poznámka autora: apoB bol náhradným ukazovateľom sérovej hladiny LDL-C, lebo v štúdii PEGASUS- TIMI 54 bol meraný lipoproteín apoB; hodnota apoB 90 mg/dl, t. j. 1,75 μmol/l, odpovedá hodnote LDL-C 100 mg/dl, t. j. 2,59 mmol/l) [9,14,15]. Podskupina s nízkym KV-rizikom boli tí pacienti, ktorí nemali charakteristiky predošlej podskupiny, ale prekonali tiež v minulosti infarkt myokardu.

Biomarkerový prístup ku KV-rizikovej stratifikácii. Kardiálny sérový hs-TnI sa meral v centrálnom laboratóriu (Boston, USA, Assay ARCHITECT, fa Abbott). Pacientov stratifikovali čo do KV-rizika do troch podskupín rizika:

a) nedetekovateľná hodnota sérovej hladiny hs-TnI (< 2 ng/l),

b) nízka hodnota hladiny hs-TnI (2–6 ng/l) a

c) vysoká hodnota hladiny hs-TnI (> 6 ng/l).

Uvedené hodnoty u týchto KV-stabilných pacientov boli pod 99. percentilom (horná hranica normy bola v priemere 26 ng/l, a táto hodnota bola u mužov 34 ng/l a u žien 16 ng/l), no a hodnoty vyššie od práve uvedených sú odporúčané pre diagnózu akútneho infarktu myokardu [16,17].

Endpointy

Výsledky v tejto podskupine zaradených boli nasledovné:

a) Zložený výskyt KV-úmrtí – infarktov myokardu či cievnych mozgových príhod“

b) Druhotné endpointy boli nasledovné: individuálne komponenty primárneho endpointu, úmrtie na ischemickú chorobu srdca a celková mortalita. Pacienti boli sledovaní 33 mesiacov (medián, kde rozsah sledovania bol 27–38 mesiacov). Centrálna „príhodová“ komisia overovala KV-príhody a zohľadňovala pritom prítomné klinické charakteristiky u pacientov – a súčasne táto komisia bola „zaslepená“ o liečbe pacientov ako aj o vstupných sérových hodnotách hs-TnI.

Štúdia PEGASUS-TIMI 54, podskupina s biomarkerovou analýzou – výsledky

Charakteristiky pacientov v biomarkerovej podštúdii: spolu tu bolo zaradených 8 635 pacientov, vek 65 rokov (medián, rozsah 58–71 rokov), muži tvorili skupinu 6 614 osôb (76,6 %), 96,6 % boli belosi a 2 % , t. j. 176 osôb, boli afro-američania. Podľa klinických kritérií patrilo 6 789 pacientov (78,6 %) do vysokorizikovej KV-skupiny (z nich väčšina, t. j. 6 342 osôb, teda 93,4 %, sem bola zaradená výskytom jednej veľkej KV-príhody a prítomnosťou viacerých vysokorizikových faktorov/ stavov, no a menšina, t. j. 447 osôb, teda 6,6 %, sem bola zaradená výskytom aspoň dvoch veľkých KV-príhod v minulosti), no a ostatní (1 846 osôb teda 21,4 %) patrili do nízko-rizikovej KV-skupiny (všetci mali jednu prekonanú veľkú KV-príhodu a 1 511 osôb malo k tomu prítomný aspoň jeden KV-rizikový faktor/príhodu a 335 osôb nemalo KV-príhodu či rizikový faktor). Statínovú liečbu malo 8 199 osôb, t. j. 95 % zaradených.

Údaje o hs-TnI u týchto pacientov, získané pri vstupe do štúdie: 4 ng/l (medián, rozsah 3–7 ng/l), celkovo 7 715 pacientov (89,3 %) malo detekovateľnú hodnotu hs-TnI (t. j. ≥ 2 ng/l) a z nich 5 028 pacientov (65,2 %) malo hodnotu hs-TnI v úrovni 2–6 ng/l a 2 687 pacientov (34,8 %) malo túto hodnotu > 6 ng/l (a tieto osoby boli staršie, viac bolo mužov, osoby trpeli častejšie komorbiditami: diabetes, hypertenzia, koronárna revaskularizácia pred zaradením do štúdie, prítomné srdcové zlyhávanie a chronická obličková choroba).

Porovnanie podskupín s veľmi vysokým a s nízkym rizikom ASKVO: spomedzi 8 635 pacientov v tejto analýze u 610 (7,1 %) z nich sa vyskytol primárny EP (KV-úmrtie – infarkt myokardu – cievna mozgová príhoda) a v podskupine pacientov s veľmi vysokým KV-rizikom bolo významne viac KV-prípadov primárneho EP: 3-ročný výskyt týchto prípadov bol 8,8 % vs 5,0 % prípadov v podskupine zaradených s nízkym KV-rizikom, s RR (relatívnym rizikom) 2,01 (95 % CI: 1,58–2,57; p < 0,001). A významné rozdiely boli aj pre komponenty primárneho EP medzi porovnávanými rizikovými podskupinami (v „prospech“ veľmi rizikových chorých).

Stratifikácia zaradených pacientov podľa sérovej hladiny hs-TnI: výskyt príhod primárneho EP bol na konci 3-ročnej doby hodnotenia nasledovný – v podskupine s hs-TnI < 6,0 ng/l to bolo 5,5 % a v podskupine s hs-TnI > 6,0 ng/l to bolo 13,5 %. Pacienti s nižšími sérovými hladinami hs-TnI mali rovnaké riziko vzniku príhod primárneho EP ako pacienti s nízkym rizikom hodnotení klinickým prístupom podľa Odporúčaní. Ale pacienti s hodnotami hs-TnI v sére ≥ 6 ng/l mali vyšší výskyt KV-príhod (primárneho EP), než tomu bolo u pacientov hodnotených klinickým prístupom (podľa Odporúčaní) a patriacim do podskupiny s veľmi vysokým výskytom KV-príhod. Stratifikácia rizika výskytu KV-príhod primárneho EP v priebehu 3 rokov dopadla nasledovne u tých, kde hodnota hs-TnI bola < 6,0 ng/l: výskyt príhod bol 2,8 % (ak pacienti mali hodnotu hs-TnI < 2,0 ng/l) a bol 6,0 % (ak pacienti mali hodnoty hs-TnI v rozmedzí 2,0–6,0 ng/l). Pacienti v podskupine s hodnotami hs-TnI 2–6 ng/l mali 2-násobne vyššie riziko výskytu KV-príhod s RR 2,38 (95% CI: 1,47–3,85; p < 0,001) než pacienti s hodnotami hs-TnI < 2,0 ng/l, ale pacienti s hodnotami hs-TnI > 6,0 ng/l mali toto riziko 5-násobne vyššie (oproti pacientom s hs-TnI < 2,0 ng/l) s RR 4,83 (95% CI: 2,98–7,84; p < 0,001).

U 5 028 pacientov (58,2 %) boli sérové hladiny hs-TnI medzi 2 a 6 ng/l (a preto ich možno považovať za podskupinu, ktorá predstavuje „priemernú“ KV-rizikovú skupinu). Podskupina pacientov s hodnotou hs-TnI < 2 ng/l mala významne nižšie (polovičné) KV-riziko s RR 0,42 (95,% CI: 0,26–0,68; p < 0,001) a podskupina s hs-TnI > 6 ng/l ho mala 2-násobne vyššie s RR 2,03 (95% CI: 1,71–2,41; p < 0,001) oproti KV-riziku predtým uvedenej „priemernej“ KV-rizikovej podskupine. V podskupine pacientov s nedetekovateľnými hladinami hs-TnI (t. j. < 2,0 ng/l) sa nevyskytlo KV-úmrtie.

Analýza pacientov, ktorí klinickým hodnotením (podľa Odporúčaní) patrili do veľmi vysoko KV-rizikovej podskupiny (celkový výskyt KV-príhod tu bol 8,8 %) boli ešte stratifikovaní podľa sérových hladín hs-TnI a táto stratifikácia preukázala nasledovné skutočnosti: a) 614 spomedzi 6 789 pacientov (t. j. 9 %) malo hodnotu hs-TnI < 2 ng/l a u nich bol 3-ročný výskyt KV-príhod primárneho EP len 2,7 %, b) 3 905 spomedzi 6 789 pacientov (t. j. 57,5 %) malo hodnotu hs-TnI v úrovni 2–6 ng/l a u nich bol 3-ročný výskyt KV-príhod už 6,5 % a c) 2 270 spomedzi 6 789 pacientov (t. j. 33,4 %) malo hodnoty hs-TnI1 > 6 ng/l a tu bol 3-ročný výskyt KV-príhod až 14,3 %.

A ako to bolo s podobnou analýzou v skupine pacientov, kde podľa klinických kritérií (Odporúčaní) títo patrili do nízko KV-rizikovej skupiny (3-ročný výskyt príhod tu bol 5 %): a) 306 spomedzi 1 846 pacientov (t. j. 16,6 %) malo hodnotu hs-TnI < 2 ng/l a u nich bol 3-ročný výskyt KV-príhod (primárneho EP) len 3,1 %, b) 1 123 spomedzi 1 846 pacientov (t.j. 60,8 %) malo hodnotu hs-TnI v úrovni 2–6 ng/l a u nich bol výskyt KV-príhod 4,0 % a c) 417 spomedzi 1 846 pacientov (t. j. 22,6 %) malo hodnotu hs-TnI v úrovni > 6,0 ng/l a u nich bol výskyt KV-príhod 9,1 % (teda najvyšší).

Pridanie hodnoty sérového hs-TnI k stratifikácii KV-rizika pacientov podľa klinického prístupu (Odporúčaní) významne zlepšilo túto KV-stratifikáciu.

Posolstvo analýzy: stratifikácie KV-rizika s pridaním hodnoty sérového hs-TnI

Odporúčania (v tomto prípade Americké – AHA/ACC) pre manažment (hyper)cholesterolémie identifikujú 2 rozdielne rizikové (kardiovaskulárne) podskupiny osôb (s veľmi vysokým vs s nízkym KV-rizikom). Ak k obom spomenutým, klinicky zistiteľným rizikovým podskupinám pridáme ďalšiu stratifikáciu KV-rizika podľa sérovej hodnoty hs-Tn, tak ešte lepšie stratifikujme prognózu pacientov.

Pacienti s klinickým prístupom k stratifikácii KV-rizika nie sú vždy „rovnakí“, záleží tu na intenzite ASKVO a na prítomnosti komorbidít – a teda niektorí sú rizikovejší a vyžadovali by preto intenzívnejšiu hypolipidemickú liečbu (obvykle silným statínom vo vysokej dávke a s pridaním ezetimibu – a ev. i s liečbou inhibítormi PCSK9) [7,18].

Meraním sérovej hladiny hs-TnI jednoducho, rýchlo a významne identifikujeme pacientov ako nízko KV-rizikových, ako stredne a ako i vysoko KV-rizikových – pričom hodnoty hs-TnI 2,0 ng/l a 6,0 ng/l na to postačujú. Treba pridať aj informáciu z analýzy, že 10,7 % pacientov (920 spomedzi 8 635 osôb) malo nezistiteľnú hodnotu sérového hs-TnI (teda sérová hladina bola < 2,0 ng/l) a nikto z nich v priebehu 3-ročného sledovania neprekonal KV-príhodu. A využitie analýzy hs-TnI dovolilo u 20–25 % zaradených pacientov (klinickými kritériami ako nízkorizikových) ich reklasifikáciu na vysokorizikových a dovoľovalo to potom ich aj správne liečiť hypolipidemikami. A vyskytujú sa i pacienti, ktorí klinickou analýzou patria do podskupiny vysoko KV-rizikových, ale majú nedetekovateľné sérové hladiny hs-TnI – a teda vlastne nepatria do skupiny KV-rizikových.

Neprekvapuje preto, že americké (AHA a ACC) odporúčania pre manažment arteriálnej hypertenzie [19] tiež zaviedli do rizikovej stratifikácie analýzu sérovej hladiny hs-Tn.

Možno sa domnievať, že využitie analýzy sérovej hladiny hs-Tn je výhodné pri analýze stratifikácie KV-chorých. Našepkáva, kto je vysoko KV-rizikový, a preto potrebuje intenzívnu KV-liečbu, a tiež, kto takým nie je, a preto nevyžaduje intenzívnu KV-liečbu.

prof. MUDr. Ján Murín, CSc.

jan.murin@gmail.com

www.fmed.uniba.sk

Doručené do redakcie | Received 17. 8. 2022

Prijaté po recenzii | Accepted 29. 9. 2022

www.diabetesaobezita.sk (on-line) | www.fa-ma.cz/diabetesaobezita (e-verzia)

Zdroje

1. de Lemos JA, Drazner MH, Omland T et al. Association of troponin T detected with a highly sensitive assay and cardiac structure and mortality risk in the general popultion. JAMA 2010; 304(22): 2503–2512. Dostupné z DOI: <http://dx.doi.org/10.1001/jama.2010.1768>.

2. Omland T, de Lemos JA, Sabatine MS et al. [Prevention of Events With Angiotensin Converting Enzyme Inhibition (PEACE) Trial Investigators]. A sensitive cardiac troponin T assay in stable coronary artery disease. N Engl J Med 2009; 361(26):2 538–2547. Dostupné z DOI: <http://dx.doi.org/10.1056/NEJMoa0805299>.

3. White HD, Tonkin A, Simes J et al. [LIPID Study Investigators]. Association of contemporary sensitive troponin I levels at baseline and change at 1 year with long-term coronary events following myocardial infarction or unstable angina: results from the LIPID Study (Long-term Intervention With Pravastatin in Ischemic Disease). J Am Coll Cardiol 2014; 63(4): 345–354. Dostupné z DOI:<http://dx.doi.org/10.1016/j.jacc.2013.08.1643>.

4. Everett BM, Brooks MM, Vlachos HE et al. [BARI 2D Study Group]. Troponin and cardiac events in stable ischemic heart disease and diabetes. N Engl J Med 2015; 373(7): 610–620. Dostupné z DOI: <http://dx.doi.org/10.1056/NEJMoa1415921>.

5. Cavender MA, White WB, Jarolim P et al. Serial measurement of high-sensitivity troponin I and cardiovascular outcomes in patients with type 2 diabetes mellitus in the EXAMINE Trial (Examination of Cardiovascular Outcome With Alogliptin Versus Standard of Care). Circulation 2017; 135(20): 1911–1921. Dostupné z DOI: <http://dx.doi.org/10.1161/CIRCULATIONAHA.116.024632>.

6. Bonaca MP, O’Malley RG, Jarolim P et al. Serial cardiac troponin measured using a high sensitivity assay in stable patients with ischemic heart disease. J Am Coll Cardiol 2016; 68(3): 322–323. Dostupné z DOI: <http://dx.doi.org/10.1016/j.jacc.2016.04.046>.

7. Grundy SM, Stone NJ, Bailey AL et al. 2018 AHA/ACC/AACVPR/AAPA/ABC/ACPM/ADA/AGS/APhA/ASPC/NLA/PCNA Guideline on the Management of Blood Cholesterol: a report of the American College of Cardiology/American Heart Association Task Force on Clinical Practice Guidelines. Circulation 2019; 139(25): e1082-e1143. Dostupné z DOI: <http://dx.doi.org/10.1161/CIR.0000000000000625>.

8. Marston NA, Bonaca MP, Jarolim P et al. Clinical application of hs troponin testing in the atherosclerotic cardiovascular disease framework of the current cholesterol guidelines. JAMA Cardiol 2020; 5(11): 1255–1262. Dostupné z DOI: <http://dx.doi.org/10.1001/jamacardio.2020.2981>.

9. Bonaca MP, Bhatt DL, Cohen M et al. [PEGASUS-TIMI 54 Steering Committee and Investigators]. Long-term Use of Ticagrelor in Patients With Prior Myocardial Infarction. N Engl J Med 2015; 372(19): 1791–1800. Dostupné z DOI: <http://dx.doi.org/10.1056/NEJMoa1500857>.

10. Ford I, Shah AS, Zhang R et al. High-sensitivity cardiac troponin, statin therapy, and risk of coronary heart disease. J Am Coll Cardiol 2016; 68(25): 2719–2728. Dostupné z DOI: <http://dx.doi.org/10.1016/j.jacc.2016.10.020>.

11. Blankenberg S, Salomaa V, Makarova N et al. BiomarCaRE Investigators. Troponin I and cardiovascular risk prediction in the general population: the BiomarCaRE Consortium. Eur Heart J 2016; 37(30): 2428–2437. Dostupné z DOI: <http://dx.doi.org/10.1093/eurheartj/ehw172>.

12. Everett BM, Zeller T, Glynn RJ et al. High-sensitivity cardiac troponin I and B-type natriuretic peptide as predictors of vascular events in primary prevention: impact of statin therapy. Circulation 2015; 131(21): 1851–1860. Dostupné z DOI: <http://dx.doi.org/10.1161/CIRCULATIONAHA.114.014522>.

13. Omland T, de Lemos JA, Holmen OL et al. Impact of sex on the prognostic value of high-sensitivity cardiac troponin I in the general population: the HUNT Study. Clin Chem 2015; 61(4): 646–656. Dostupné z DOI: <http://dx.doi.org/10.1373/clinchem.2014.234369>.

14. Tani S, Yagi T, Atsumi W et al. Relation between low-density lipoprotein cholesterol/apolipoprotein B ratio and triglyceride-rich lipoproteins in patients with coronary artery disease and type 2 diabetes mellitus: a cross-sectional study. Cardiovasc Diabetol 2017; 16(1): 123. Dostupné z DOI: <http://dx.doi.org/10.1186/s12933–017–0606–7>.

15. Jacobson TA, Ito MK, Maki KC et al. National Lipid Association recommendations for patient-centered management of dyslipidemia, part 1: full report. J Clin Lipidol 2015; 9(2): 129–169. Dostupné z DOI: <http://dx.doi.org/10.1016/j.jacl.2015.02.003>.

16. Apple FS, Simpson PA, Murakami MM. Defining the serum 99th percentile in a normal reference population measured by a high-sensitivity cardiac troponin I assay. Clin Biochem 2010; 43(12): 1034–1036. Dostupné z DOI: <http://dx.doi.org/10.1016/j.clinbiochem.2010.05.014>.

17. Apple FS, Collinson PO. [IFCC Task Force on Clinical Applications of Cardiac Biomarkers]. Analytical characteristics of high-sensitivity cardiac troponin assays. Clin Chem 2012; 58(1): 54–61. Dostupné z DOI: <http://dx.doi.org/10.1373/clinchem.2011.165795>.

18. Roe MT, Li QH, Bhatt DL et al. Risk categorization using new American College of Cardiology/American Heart Association guidelines for cholesterol management and its relation to alirocumab treatment following acute coronary syndromes. Circulation 2019; 140(19): 1578–1589. Dostupné z DOI: <http://dx.doi.org/10.1161/CIRCULATIONAHA.119.042551>.

19. Whelton PK, Carey RM, Aronow WS et al. 2017 ACC/AHA/AAPA/ABC/ACPM/AGS/APhA/ASH/ASPC/NMA/PCNA Guideline for the prevention, detection, evaluation and management of high blood pressure in adults: a report of the American College of Cardiology/American Heart Association Task Force on Clinical Practice Guidelines. Hypertension 2018; 71: e13-e115. Dostupné z DOI: <http://dx.doi.org/10.1161/HYP.0000000000000065>.