Kardiorenálne benefity agonistov GLP1-receptorov v liečbe diabetes mellitus 2. typu

Souhrn

Chronické komplikácie diabetes mellitus (DM) vrátane kardiovaskulárnych ochorení (KVO) a chronického ochorenia obličiek (CKD – Chronic Kidney Disease) sú asociované so zvýšenou mortalitou pacientov. Odporúčania ADA (American Diabetes Association) a EASD (European Association for the Study of Diabetes) z roku 2020 navrhujú u pacientov s vysokým kardiovaskulárnym (KV) rizikom preferovať liečbu agonistami GLP1 (Glucagon-Like Peptide 1) receptorov (GLP1-RA) alebo inhibítormi sodíkovo-glukózových transportérov 2 (SGLT2i). GLP1-RA by sa mali zvážiť aj u pacientov bez potvrdeného KVO, ale s prítomnými indikátormi vysokého rizika. Metaanalýza KV-publikácií a štúdií s GLP1-RA potvrdila redukciu MACE (Major Adverse Cardiovascular Events – hospitalizácia pre srdcové zlyhávanie, úmrtie z KV-príčin, progresia CKD) o 12 %. Štúdia REWIND zahŕňajúca diabetikov s len 31,5 % prevalenciou predchádzajúceho KVO potvrdila, že dulaglutid redukoval riziko KV-udalostí v porovnaní s placebom už počas prvého roka, pričom zníženie HbA1c mohlo prispieť k redukcii MACE o 36 % a 64 % benefitu nesúviselo s redukciou HbA_1c. Diabetická choroba obličiek je silným prediktorom morbidity a predčasnej mortality diabetikov. Najspoľahlivejšie dôkazy pozitívnych renálnych účinkov GLP1-RA pochádzajú z KV-štúdií. Na základe ich metaanalýzy redukovala liečba GLP1-RA širší kompozitný cieľ (rozvoj makroalbuminúrie, zhoršenie funkcie obličiek, terminálne zlyhanie obličiek a smrť z renálnej príčiny) o 17 % hlavne vďaka zníženiu albuminúrie. Analýza štúdie REWIND v rámci sekundárneho cieľa potvrdila 15 % redukciu renálneho komponentu zloženého mikrovaskulárneho výsledku. Najvýraznejší efekt bol na novú makroalbuminúriu a trvalý pokles odhadovanej glomerulárnej filtrácie (eGF – Estimate Glomerular filtration). Protektívny účinok dulaglutidu na renálne výsledky je zhodný s inými štúdiami s GLP1-RA, pričom jedine dulaglutid preukázal priaznivý účinok na zníženie eGF. Včasným využitím benefitov GLP1-RA nad rámec zlepšenia kompenzácie DM by sa mohlo predísť KV- a renálnym komplikáciám, a znížiť tak morbiditu a mortalitu pacientov s DM2T.

Klíčová slova:

diabetes mellitus – kardiovaskulárne ochorenie – chronické ochorenie obličiek – agonisty GLP1-receptorov – glomerulárna filtrácia – makroalbuminúria

Úvod

Napriek možnostiam a dostupnosti kardioprotektívnej liečby v priebehu ostatných 20 rokov, diabetes stále 1,5- až 2-násobne zvyšuje riziko smrti a kardiovaskulárnych (KV) udalostí [1]. Diabetici majú zvýšené riziko chronických komplikácií vrátane chronického ochorenia obličiek (CKD – Chronic Kidney Disease) a kardiovaskulárnych ochorení (KVO), ktoré sú asociované so zvýšenou mortalitou [2]. Odporúčania ADA (American Diabetes Association) a EASD (European Association for the Study of Diabetes) z roku 2020 pre manažment hyperglykémie u pacientov s diabetes mellitus 2. typu (DM2T), aktualizované na základe výsledkov veľkých KV-štúdií z roku 2019, navrhujú u pacientov s vysokým KV-rizikom preferovať liečbu agonistami GLP1 (glucagon-like peptide 1) receptorov (GLP1-RA) alebo inhibítormi sodíkovo-glukózových transportérov 2 (SGLT2i) s cieľom redukovať veľké kardiovaskulárne príhody (MACE – Major Adverse Cardiovascular Events – hospitalizácia pre srdcové zlyhávanie, KVsmrť, progresia CKD) nezávisle od hladiny HbA_1c. GLP1-RA by sa mali zvážiť aj u pacientov bez potvrdeného KVO, ale s prítomnými indikátormi vysokého rizika [3].

Liečba KVO agonistami GLP1-receptorov u pacientov s DM2T

Metaanalýza 27 publikácií a 7 KV-placebom kontrolovaných štúdií s GLP1-RA, zahŕňajúca štúdie ELIXA (lixisenatid), LEADER (liraglutid), SUSTAIN-6 (semaglutid), EXSCEL (exenatid), HARMONY OUTCOME (albiglutid), REWIND (dulaglutid) a PIONEER 6 (perorálny semaglutid), porovnávala v populácii celkovo 56 004 participantov efekt na rôzne KV-výsledky v rôznych podskupinách pacientov ako aj KV- a renálne benefity a bezpečnosť liekov. Celkovo, v porovnaní s placebom, liečba GLP1-RA znížila MACE (smrť z akejkoľvek príčiny, hospitalizácia pre srdcové zlyhávanie, renálne výsledky a bezpečnosť) o 12 % [4]. Štúdia REWIND sa zamerala na efekt dulaglutidu v populácii pacientov s diabetes mellitus 2. typu (DM2T) v strednom veku a starších s/bez predchádzajúceho KVO a rôznou glykemickou kontrolou. Primárnym cieľom bolo objavenie sa prvého kompozitného výsledku – nefatálny infarkt myokardu, nefatálna cievna mozgová príhoda, smrť z KV- alebo neznámej príčiny. Sekundárnym cieľom bol zložený mikrovaskulárny výsledok zahŕňajúci diabetickú retinopatiu alebo obličkové ochorenie, hospitalizáciu pre nestabilnú anginu pectoris, ktorýkoľvek komponent primárneho cieľa, smrť a hospitalizáciu pre srdcové zlyhávanie. Počas mediánu sledovania 5,4 roka sa primárny kompozitný cieľ objavil u 12 % participantov a u 13,4 % v placebovej skupine. Incidencia zloženého mikrovaskulárneho výsledku bola nižšia u jedincov užívajúcich dulaglutid v porovnaní s placebom. Štúdia zahŕňajúca diabetikov s len 31,5 % prevalenciou predchádzajúceho KVO potvrdila, že dulaglutid v dávke 1,5 mg týždenne redukoval riziko KV-udalostí v porovnaní s placebom už počas prvého roka. Pri sledovaní primárneho kompozitného cieľa bol najväčší rozdiel v počte nefatálnych cievnych mozgových príhod [1]. Post-hoc analýza štúdie REWIND potvrdila, že zníženie HbA_1c mohlo prispieť k redukcii MACE o 36 %, pričom hmotnosť a zníženie krvného tlaku neprispeli v tejto analýze signifikantným podielom k redukcii MACE. Takže 64 % benefitu dulaglutidu na MACE nesúviselo s redukciou HbA_1c [5].

DM2T je hlavnou príčinou CKD a terminálneho zlyhania obličiek. Najmenej u polovice diabetikov 2. typu sa vyvinie diabetická choroba obličiek, ktorá je diagnostikovaná na základe poklesu eGF < 90 ml/min alebo pomeru albumínu ku kreatinínu v moči (UACR – Urine Albumin-Creatinine Ratio) > 30 mg/g. Diabetická choroba obličiek je silným prediktorom morbidity a predčasnej mortality diabetikov. Už aj mierny vzostup albuminúrie alebo pokles eGF je asociovaný so značne zvýšeným rizikom KVO a KV-smrti. Preto je ochrana obličiek kľúčovým cieľom manažmentu DM2T [6]. Na základe odporúčaní ADA, EASD a KDIGO (Kidney Disease Improving Global Outcomes) z roku 2021 pre liečbu CKD u diabetikov 2. typu sú SGLT2i alebo GLP1-RA efektívnou a bezpečnou liečbou pri kontrole glykémie u pacientov s vysokým rizikom/potvrdeným CKD nezávisle od užívania metformínu. V prípade, že sa pri liečbe SGLT2i nedosiahne glykemický cieľ, alebo nie sú tolerované alebo sú kontraindikované, odporúčajú sa GLP1-RA [2].

Liečba CKD agonistami GLP1-receptorov u pacientov s DM2T

Primárne renálne benefity GLP1-RA zahŕňajú zníženie glomerulárnej aterosklerózy, inhibíciu renín-angiotenzínového systému, stimuláciu natriurézy v proximálnom tubule, redukciu fibrózy, zápalu a oxidačného stresu. GLP1-RA nepriamo znižujú renálne rizikové faktory redukciou hypertenzie, poklesom hmotnosti a úpravou glykemickej kontroly. Najspoľahlivejšie dôkazy pozitívnych renálnych výsledkov pochádzajú práve z KV-štúdií, ktoré však neboli primárne zamerané na tento špecifický parameter. Na základe metaanalýzy týchto štúdií redukovala liečba GLP1-RA širší kompozitný cieľ (rozvoj makroalbuminúrie, zhoršenie funkcie obličiek, terminálne zlyhanie obličiek a smrť z renálnej príčiny) o 17 % hlavne vďaka zníženiu albuminúrie [4]. V súčasnosti sú dulaglutid, semaglutid a liraglutid jediné GLP1-RA odporúčané EMA (European Medicines Agency) bez úpravy dávky u pacientov s miernym, stredne závažným a závažným poškodením obličiek (eGF ≥ 15 ml/min) [2]. V rámci sekundárneho cieľa boli renálne benefity dulaglutidu sledované v KV-štúdiách REWIND a AWARD-7. Analýza štúdie REWIND v rámci sekundárneho cieľa potvrdila 15 % redukciu renálneho komponentu zloženého mikrovaskulárneho výsledku (prvý objav novej mikroalbuminúrie, trvalý pokles eGF o ≥ 30 % alebo chronická eliminačná liečba) [8,9]. Tento benefit bol podobný nezávisle od GF, albuminúrie a nefroprotektívnej liečby. Najvýraznejší efekt bol na novú makroalbuminúriu (pomer rizík/Hazard Ratio – HR 0,77), trvalý pokles eGF (HR 0,89) a chronickú renálnu substitučnú liečbu (HR 0,75) [8]. Je pozoruhodné, že pokles HbA_1c a krvného tlaku vysvetľovali len 26 %, resp. 15 % benefitu na obličky. To znamená, že nie všetky priaznivé účinky GLP1-RA sa dajú vysvetliť poklesom rizikových faktorov CKD [9]. Sekundárnym cieľom štúdie AWARD-7 (dulaglutid vs inzulín glargín v kombinácii s inzulínom lispro) bolo u diabetikov 2. typu s miernym až závažným CKD (štádium 3–4) sledovanie eGF a UACR. V 26. aj 52. týždni bol pri oboch dávkach dulaglutidu (0,75 mg a 1,5 mg) v porovnaní s glargínom pozorovaný nižší pokles eGF a v 52. týždni bola eGF signifikantne vyššia. U jedincov s bazálnou makroglobulinémiou (UACR > 300 mg/g) bol pokles eGF signifikantne nižší pri dulaglutide v porovnaní s glargínom. U pacientov bez vstupnej makroglobulinémie bol v 26. týždni pokles eGF pri dulaglutide o 1,5 mg nižší než pri glargíne, avšak v 52. týždni rozdiel nebol signifikantný. Pokles oproti bazálnemu UACR bol v 52. týždni signifikantný pri oboch dávkach dulaglutidu [7].

Záver

Metaanalýza autorov Kristensen et al zahŕňajúca dáta pacientov v primárnej aj sekundárnej prevencii liečených GLP1-RA potvrdila efekt na zníženie relatívneho rizika smrti z KV-príčin o 12 %, cievnej mozgovej príhody o 16 % a infarktu myokardu o 9 % [4]. Hoci v štúdii REWIND len menej než jedna tretina participantov mala predchádzajúce KVO, pozorovaný KV-efekt bol podobný ako pri metaanalýze štúdií ostatných GLP1-RA v sekundárnej prevencii (HR 0,87) [1]. Priaznivý efekt GLP1-RA na KV-výsledky zahŕňa pokles HbA_1c, LDL-cholesterolu, krvného tlaku a hmotnosti. Tieto lieky môžu nezávisle upraviť endotelovú funkciu, odpoveď endotelových buniek na ischémiu, funkciu trombocytov a majú neuroprotektívne účinky. Môžu taktiež spomaliť progresiu aterosklerózy, zápalu cievnej steny a vazokonstrikciu [10]. Protektívny účinok dulaglutidu na renálne výsledky je zhodný s inými štúdiami s GLP1-RA, pričom jedine dulaglutid preukázal priaznivý účinok na zníženie eGF [1,2]. Najväčší efekt bol na rozvoj makroalbuminúrie [8]. Tieto nálezy sú podobné s výsledkami z KV-štúdií s inými GLP1-RA, pri ktorých bol tiež najvýraznejší efekt na rozvoj makroalbuminúrie [11–15]. V štúdii AWARD-7 protektívne mechanizmy dulaglutidu (nezávislé od glykémie a krvného tlaku) boli pravdepodobne v dôsledku benefitu dulaglutidu [7]. Nefroprotektívny mechanizmus GLP1-RA pravdepodobne zahŕňa protizápalové účinky, úpravu oxidačného stresu a ochranu cievneho epitelu, úpravu hemodynamiky v obličkách, natriurézu a možno inhibíciu sodíkovo-vodíkového kanála v proximálnom tubule [7,8]. Včasným využitím benefitov GLP1-RA nad rámec zlepšenia kompenzácie DM by sa mohlo predísť KV- a renálnym komplikáciám a zmeniť osud mnohých pacientov. Vďaka novým orgáno-protektívnym liekom v diabetológii sa ustupuje od glukocentrického prístupu v manažmente DM, pretože táto liečba spolu s manažmentom hypertenzie a dyslipidémie umožňuje ovplyvňovať aterosklerotické KVO a CKD v primárnej aj sekundárnej prevencii.

Doručené do redakcie | Received 28. 3. 2022

Prijaté po recenzii | Accepted 4. 4. 2022

doc. MUDr. Ingrid Dravecká, PhD. 

ingrid.dravecka@upjs.sk 

www.upjs.sk