Použitie inhibítorov SGLT2 u diabetikov 2. typu v rôznych fázach kardiovaskulárneho kontinua

Souhrn

Pacienti s diabetes mellitus 2. typu (DM2T) sa nachádzajú v rôznej fáze kardiovaskulárneho (KV) kontinua. Je dôležité čo najskôr spomaliť, resp. oddialiť ich zvyšujúce sa KV-riziko. Inhibítory SGLT2 (SGLT2i) predstavujú najnovšiu skupinu perorálnych antidiabetík, ktoré používame v klinickej praxi. Kardio-renálne metabolické benefity tejto skupiny farmák potvrdili klinické randomizované štúdie aj štúdie z bežnej klinickej praxe. Podľa najnovších medzinárodných aj národných odporúčaní sú SGLT2i preferovanou voľbou u pacientov s DM2T už do kombinácie s metformínom vo všetkých fázach KV-kontinua.

Klíčová slova:

inhibitory SGLT2 – kardiovaskulárne kontinuum – klinické randomizované štúdie – štúdie z bežnej klinickej praxe

Úvod

Pacienti s diabetes mellitus 2 typu (DM2T) sa nachádzajú v rôznej fáze kardiovaskulárneho (KV) kontinua (schéma 1). Je dôležité čo najskôr spomaliť, resp. oddialiť ich zvyšujúce sa KV-riziko. Už aj diabetici s viacerými KV-rizikovými faktormi sú vo zvýšenom riziku vzniku KV-ochorení (KVO), následne v riziku KV-príhod. Pacienti po prekonanom srdcovom infarkte (IM) sú v zvýšenom riziku srdcového zlyhávania srdca, a teda sú aj vo zvýšenom riziku KV-mortality. Vo veľkých KV-štúdiách, ale aj v štúdiách z reálnej klinickej praxe (RWE – Real World Evidence) bol testovaný efekt inhibítorov SGLT2 (SGLT2i) v rôznych fázach KV-kontinua.

SGLT2i u diabetikov 2. typu s prítomným kardiovaskulárnym ochorením

Cieľom štúdie EMPA-REG OUTCOME bolo zistiť efekt SGLT2i empagliflozínu (10 mg alebo 25 mg) v porovnaní s placebom na incidenciu KV-príhod u pacientov s DM2T už s prítomným KVO. Empagliflozín bol pridaný k predchádzajúcej štandardnej antidiabetickej, antihypertenzívnej, hypolipidemickej a antiagregačnej liečbe. Na začiatku štúdie 74 % pacientov užívalo metformín, 43 % derivát sulfonylurey (SU), 49 % inzulín (priemerná dávka 48 U), 11 % inhibítory DPP4 (DPP4i), 4 % tiazolidíndióny a 3 % agonistu receptora GLP1. Medián periódy sledovania pacientov bola 3,2 roka, pričom medián periódy sledovania pacientov užívajúcich študijnú medikáciu bol 2,6 roka. Empagliflozín signifikantne znížil riziko primárneho KV-výsledku (KV-mortalita, IM alebo cievna mozgová príhoda) o 14 % v porovnaní s placebom. Empagliflozín znížil KV mortalitu o 38 % a tieto výsledky sú konzistentné aj pre analyzované podskupiny podľa vstupných charakteristík pacientov (prítomné KVO, vek, HbA_1c, pohlavie, rasa, BMI, odhad glomerulárnej filtrácie – eGFR), ich antidiabetickej či KV-liečby. Celkovú mortalitu znížil empagliflozín signifikantne o 32 %. V skupine liečenej empagliflozínom došlo tiež k zníženiu počtu hospitalizácií z dôvodu srdcového zlyhávania o 35 %, a to nezávisle od toho, či pacienti mali alebo nemali srdcové zlyhávanie už pri vstupe do štúdie [1]. Sekundárna analýza štúdie EMPA-REG OUTCOME zistila, že celkový počet IM (prvý aj opakovaný) empagliflozín znížil o 21 %, čo poukazuje aj na antiaterosklerotický efekt empagliflozínu (graf 1) [2]. Empagliflozín signifikantne spomalil aj progresiu obličkovej choroby, čo redukovalo novú alebo zhoršenú nefropatiu o 39 %, progresiu do makroalbuminúrie o 38 %, zdvojnásobenie kreatinínu v sére o 44 % a iniciáciu náhrady funkcie obličky o 55 % [3].

SGLT2i u diabetikov 2. typu bez prítomného KVO, ale s prítomnými rizikovými KV-faktormi

V KV štúdii DECLARE-TIMI 58 (Dapagliflozin Effect on Cardiovascular Events), bol podávaný SGLT2i dapagliflozín ako prídavná liečba 17 160 diabetikom 2. typu, z ktorých až takmer 60 % nemalo preexistujúce KVO, len KV-rizikové faktory. Skúšaný preparát bol pridaný k predchádzajúcej antidiabetickej, štandardnej hypolipidemickej, antihypertenzívnej a antiagregačnej liečbe. Komparátorom k dapagliflozínu bolo placebo. V štúdii bolo 37 % žien, priemerný vek bol 64 rokov, medián trvania diabetu 11 rokov. Na začiatku štúdie priemerné hodnoty HbA_1c boli 8,3 % DCCT a priemerný BMI bol 32,1 kg/m². 82 % pacientov užívalo metformín, 42 % deriváty sulfonylurey (SU) a 42 % inzulín. Liečba dapagliflozínom viedla k nesignifikantnému zníženiu incidencie primárneho KV-výsledku (KV-mortalita, IM alebo cievna mozgová príhoda – CMP), došlo však signifikantnému zníženiu koprimárneho výsledku (KV-mortalita alebo hospitalizácia pre srdcové zlyhávanie – SZ o 17 %; p = 0,005), pričom prakticky celý efekt liečby na koprimárny výsledok bol vysvetliteľný znížením hospitalizácií pre srdcové zlyhávanie. Liečba dapagliflozínom signifikantne znížila incidenciu kompozitného renálneho výsledku (> 40% zníženie eGFR, progresia do terminálneho štádia zlyhania obličiek alebo úmrtie z renálnych príčin) o 47 % [4].

Štúdia EMPRISE bola štúdia v podmienkach bežnej klinickej praxe (RWE). Vychádzala z údajov databáz v USA a zahŕňala spektrum pacientov bežne navštevujúcich ambulancie (KVO malo 25 % pacientov, srdcové zlyhávanie 5,4 %). Porovnávaný bol efekt u pacientov s DM2T, u ktorých bola v sledovanom období začatá liečba: SGLT2i (empagliflozín) vs DPP4i (sitagliptín) a SGLT2i (empagliflozín) vs agonista receptorov GLP1. Prvé publikované výsledky interim analýzy štúdie zistili, že liečba empagliflozínom sa spájala s 50 % redukciou relatívneho rizika srdcového zlyhávania ako hlavnej diagnózy a 49 % znížením aj v prípade diagnózy srdcového zlyhávania v ktoromkoľvek poradí. Pozitívny účinok empagliflozínu na srdcové zlyhávanie bol konzistentný u pacientov s KVO aj bez KV-ochorenia. Liečba empagliflozínom sa v porovnaní s DPP4i združovala s nižším rizikom veľkých K V-príhod (MACE – Major Adverse Cardiovascular Event: IM, CMP alebo mortalita zo všetkých príčin) o 37 % a o 48 % nižším rizikom KV-mortality. Zároveň sa liečba empagliflozínom spájala aj s nižšou mierou potreby hospitalizácií z akýchkoľvek príčin o 22 %, s nižšou mierou potreby návštev urgentného príjmu o 20 % aj s kratším trvaním hospitalizácie o 1,4 dňa, a to nezávisle od toho, či sa analyzovali pacienti s predošlým KVO alebo bez neho, a tiež bez ohľadu na to, či mali prvú alebo opakovanú udalosť [5,6]. Empagliflozín v porovnaní s agonistami receptorov GLP1 bol asociovaný s nižším rizikom srdcového zlyhávania o 37 % pri podobnom riziku aterosklerotických KV-príhod [7].

Cieľom RWE observačnej, nerandomizovanej štúdie CVD REAL (The Comparative Effectiveness of Cardiovascular Outcomes) bolo porovnať ovplyvnenie rizika srdcového zlyhávania a celkovej mortality SGLT2i v porovnaní s inými antidiabetikami v podmienkach bežnej klinickej praxe. Len 13 % pacientov malo na začiatku štúdie prítomné KVO (87 % bolo bez anamnézy predošlého KVO).

Zaradených bolo spolu 309 056 pacientov, u ktorých bola iniciovaná liečba buď SGLT2i (n = 154 528) alebo iným perorálnym alebo injekčným antidiabetikom (n = 154 528). Kanagliflozín užívalo spolu 53 % pacientov, dapagliflozín 42 % a empagliflozín 5 % pacientov. Na začiatku štúdie približne 79 % pacientov užívalo metformín, 38 % SU derivát, 29 % inzulín, 33 % DPP4i, 8 % tiazolidíndióny a 18 % agonistov GLP1 receptorov (GLP1-RA). U pacientov, u ktorých bola v sledovanom období iniciovaná liečba SGLT2, i v porovnaní s tými, ktorí začali užívať iné antidiabetiká, došlo k signifikantnému 39% zníženiu potreby hospitalizácie pre srdcové zlyhávanie: Hazard Ratio – HR 0,61 (95% CI 0,51– 0,73; p < 0,001). Celková mortalita bola znížená o 51 %: HR: 0,49 (95% CI 0,41–0,57; p < 0,001). Došlo tiež k štatisticky signifikantnému poklesu kompozitného cieľa (hospitalizácia v dôsledku srdcového zlyhávania a celková mortalita) o 46 %: HR 0,54 (95% CI; 0,48–0,60; p < 0,001) [8].

Výsledky štúdií RWE treba však brať vždy v kontexte klinických randomizovaných štúdií.

SGLT2i u diabetikov 2. typu s prítomným srdcovým zlyhávaním

Štúdia DAPA-HF (Dapagliflozin and Prevention of Adverse Outcomes in Heart Failure) zisťovala účinnosť (redukcia zhoršenia SZ alebo KV-úmrtia) a bezpečnosť dapagliflozínu 10 mg denne v porovnaní s placebom. Zaradených v štúdii bolo 4 744 pacientov, bolo v nej menej diabetikov 2. typu (45 %) než nediabetikov (55 %), s ejekčnou frakciou (EF) ≤ 40 %, NYHA triedami II (67 % zaradených), III (32 %), s priemerným vekom zaradených 66 rokov, s priemerom EF 31 %. Primárny výsledok štúdie (zhoršenie SZ a KV-úmrtie) bol dapagliflozínom signifikantne redukovaný o 26 %, samotné hospitalizácie pre SZ boli signifikantne znížené 30 % a samotná KV-mortalita signifikantne o 18 %. Efekt bol zachovaný aj v podskupinách pacientov podľa veku, pohlavia, NYHA triedy, bez ohľadu na vstupnú hodnotu EF, hodnotu NTproBNP, na prítomnosť fibrilácie predsiení, hodnotu BMI či hodnotu eGF. Účinok liečby bol prítomný rovnako aj u nediabetikov a liečba bola bezpečná (u nediabetikov neboli prítomné hypoglykémie) [9].

Štúdia EMPEROR-Reduced (Empagliflozin in Chronic Heart Failure With a Reduced Ejection Fraction, With and Without Diabetes) bola randomizovaná, dvojito- zaslepená, placebom kontrolovaná štúdia s cieľom zistiť bezpečnosť a účinnosť empagliflozínu 10 mg voči placebu po pridaní k odporúčanej štandardnej liečbe u pacientov so srdcovým zlyhávaním a zníženou ejekčnou frakciou. 3 730 pacientov bolo randomizovaných buď do ramena s empagliflozínom 10 mg alebo do placebového ramena. Empagliflozín bol pridaný k predchádzajúcej odporúčanej štandardnej (dobre vyťaženej) liečbe SZ u pacientov už s dokázaným srdcovým zlyhávaním NYHA II-IV so zníženou ejekčnou funkciou ľavej komory (EF: < 40 %) s aj bez prítomného DM, s aj bez prítomnej ischemickej choroby srdca (ICHS). Pacienti, ktorí mali EF > 30 %, museli mať v anamnéze prítomnú hospitalizáciu pre srdcové zlyhávanie posledných 12 mesiacov pred randomizáciou alebo hladinu NT-proBNP aspoň 1 000 pg/ml u pacientov s EF v rozmedzí 31–35 % a 2 500 pg/ml u pacientov s EF 36–40 %. U pacientov s EF < 30 % stačila hladina NT-proBNP aspoň 600 pg/ml. Prahové hodnoty NTproBNP boli zdvojnásobnené u pacientov s prítomnou fibriláciou predsiení. Medián periódy sledovania pacientov bol 16 mesiacov. Približne polovicu predstavovali pacienti s DM a polovicu bez DM. Priemerný vek pacientov bol 67 rokov a BMI 28 kg/m2. 75 % pacientov malo srdcové zlyhávanie NYHA II, priemerná hodnota EF na začiatku štúdie bola 27 %, Hodnota NTproBNP bola v priemere 1 900 pg/ml. Empagliflozín signifikantne znížil riziko primárneho kompozitného výsledku (úmrtie z KV-príčin, alebo hospitalizácia pre srdcové zlyhávanie analyzované ako čas do prvej príhody) o 25 %. Efekt empagliflozínu na primárny výsledok bol konzistentný bez ohľadu na prítomnosť, resp. neprítomnosť DM a súbežnú liečbu srdcového zlyhávania. Samotnú hospitalizáciu pre srdcové zlyhávanie znížil o 30 % [10].

Na základe týchto štúdií sa empagliflozín a dapagliflozín odporúča pre všetkých pacientov so srdcovým zlyhávaním s redukovanou ejekčnou frakciou ako lieky prvej voľby spolu s liečbou ACEi alebo ARNI, betablokátorom a blokátormi mineralokortikoidných receptorov, bez ohľadu na prítomnosť DM2T. Sila odporúčaní pre empagliflozín a dapagliflozín je vysoká, trieda 1, úroveň A, s cieľom znížiť u týchto pacientov úmrtnosť a hospitalizáciu pre srdcové zlyhanie [11].

Zatiaľ jedinou štúdiou, v ktorej bol preukázaný prínos u pacientov so SZ so zachovalou ejekčnou frakciou (EF > 40 %), je štúdia EMPEROR-Preserved s empagliflozínom, ktorý významne znížil riziko kompozitného cieľa KV-mortality alebo hospitalizácie pre SZ o 21 %. Efekt bol podobný bez ohľadu na hodnoty EF a prítomnosť alebo neprítomnosť DM2T. Samotnú hospitalizáciu pre SZ znížil o 27 % [12].

Tieto výsledky sa odzrkadlili aj v najnovších odporúčaniach ACC (American College of Cardiology) pre srdcové zlyhávanie, v ktorých sa empagliflozín s najvyšším stupňom odporúčania aj pre pacientov s mierne redukovanou aj zachovalou ejekčnou frakciou [13].

Použitie v klinickej praxi

V súčasnosti sa na Slovensku hradená liečba SGLT2i môže indikovať diabetológom u dospelých pacientov s DM2T s nedostatočnou glykemickou kompenzáciou (HbA_1c ≥ 7 % podľa štandardu DCCT): v kombinácii s metformínom (t. j. 2-kombinačná liečba) alebo v kombinácii s metformínom a SU (t. j. 3-kombinačná liečba), ako doplnok k diéte a cvičeniu u pacientov nedostatočne kontrolovaných maximálnou tolerovanou dávkou metformínu alebo metformínu a SU, v kombinácii s inzulínom (t. j. 2-kombinačná liečba) alebo v kombinácii s inzulínom a metformínom (t. j. 3-kombinačná liečba) ako doplnok k diéte a cvičeniu na zlepšenie kontroly glykémie u pacientov, u ktorých samotná stabilná dávka inzulínu alebo inzulínu a metformínu nezabezpečí dostatočnú kontrolu glykémie. Pri kontraindikácii alebo intolerancii metformínu v monoterapii alebo v kombinácii so SU (t. j. 2-kombinačná liečba) u pacientov s nedostatočnou glykemickou kompenzáciou. Ak po 6 mesiacoch nedôjde k poklesu HbA_1c o 0,5 % z východiskovej hodnoty, ďalšia liečba nie je hradenou liečbou [14]. Výhodou je aj to, že ich môžeme použiť aj pri nižších hodnotách glomerulárnej filtrácie. Schéma 2 ukazuje použitie rôznych SGLT2i v závislosti od funkcie obličiek.

Pri liečbe SGLT2i môže vzniknúť:

• možné riziko hypolykémie: ak sa SGLT2i používa v kombinácii so SU alebo inzulínom, môže sa zvážiť zníženie dávky SU alebo inzulínu, aby sa znížilo riziko hypoglykémie

• ketoacidóza hlavne euglykemická: odporúčané je dočasné prerušenie pred plánovanou operáciou alebo pri akútnom závažnom ochorení za účelom vyhnutia sa riziku ketoacidózy – zhodnotenie pacientov, ktorí majú znaky a symptómy metabolickej acidózy pre ketoacidózu, bez ohľadu na hladinu glukózy v krvi

• deplécia objemu: ak je potrebné, zváženie úpravy dávky diuretika a príjmu tekutín

• zvýšené riziko mykotických genitálnych infekcií: dôležité je dbať na dodržiavanie hygieny: tieto infekcie sú väčšinou mierne, dobre liečiteľné, bez rekurencií

• prítomná glukozúria kvôli mechanizmu účinku [15–17]

SGLT2i predstavujú najnovšiu skupinu perorálnych antidiabetík, ktoré používame v klinickej praxi. Kardio-renálne metabolické benefity tejto skupiny farmák potvrdili klinické randomizované štúdie aj štúdie z bežnej klinickej praxe. Výhodou je aj ich skorý nástup účinku (graf 2).

Podľa najnovších medzinárodných aj národných odporúčaní sú inhibítory SGLT2 preferovanou voľbou u pacientov s DM2T už do kombinácie s metformínom vo všetkých fázach KV-kontinua [18,19].

Doručené do redakcie | Received 17. 3. 2022

Prijaté po recenzii | Accepted 9. 4. 2022

doc. MUDr. Zbynek Schroner, PhD. 

zbynek.schroner@gmail.com