Aktuálne postavenie agonistov GLP1-receptorov v liečbe diabetes mellitus 2. typu
Current position of GLP-1 receptor agonists in type 2 diabetes mellitus treatment
In last years significant changes happened in recommendations and algorithms of national and international societies for management of treatment of type 2 diabetes mellitus. Therapy with GLP-1 receptors agonists shows various multiorgan benefits. By these guidelines GLP-1 receptor agonists have important place in therapy of type 2 diabetes. Possible reasons of preference of this treatment are: efficacy, decrease of weight, CV protectivity, slow down the progression of nephropathy, protection of function of B-cells, safety (low risk of hypoglycemia, small incidence of serious adverse events), decrease of blood pressure, lipids, biomarkers of CV risk, markers of chronic subclinical inflammation.
Keywords:
therapeutic place – type 2 diabetes mellitus – GLP-1 receptor agonists
Autoři:
Zbynek Schroner
Působiště autorů:
Lekárska fakulta, Univerzita Pavla Jozefa Šafárika v Košiciach
Vyšlo v časopise:
Diab Obez 2024; 24(1): 53-61
Kategorie:
Prehľadové práce
Souhrn
V posledných rokoch došlo k významným zmenám v odporúčaniach a algoritmoch národných a medzinárodných odborných spoločností pre manažment liečby diabetes mellitus 2. typu (DM2T). Podľa týchto odporúčaní (guidelines) majú agonisty GLP1-receptorov (GLP1-RA) významné miesto v liečbe DM2T. Liečba GLP1-RA vykazuje viaceré multiorgánové benefity. Medzi možné dôvody uprednostnenia tejto skupiny farmák možno zaradiť účinnosť (celkové ovplyvnenie glukózovej triády), vplyv na hmotnosť (zníženie), kardiovaskulárnu (KV) protektivitu, spomalenie progresie nefropatie, ochranu funkcie B-buniek, bezpečnosť (nízke riziko hypoglykémie, nízky výskyt závažných nežiaducich účinkov), zníženie krvného tlaku (hlavne systolického), lipidov (hlavne triglyceridov), biomarkerov KV-rizika a markerov chronického subklinického zápalu.
doc. MUDr. Zbynek Schroner, PhD. | zbynek.schroner@gmail.com
Doručené do redakcie | Received 13. 3. 2024
Prijaté po recenzii | Accepted 9. 4. 2024
Klíčová slova:
terapeutické miesto – diabetes mellitus 2. typu (DM2T) – agonisty GLP1-receptorov (GLP1-RA)
Úvod
V posledných rokoch došlo k významným zmenám v odporúčaniach a algoritmoch národných a medzinárodných odborných spoločností pre manažment liečby diabetes mellitus (DM) 2. typu (DM2T). Prispeli k tomu hlavne výsledky veľkých randomizovaných štúdií zameraných na kardiovaskulárnu (KV) a renálnu problematiku. Podľa týchto odporúčaní (guidelines) majú agonisty GLP1-receptorov (GLP1-RA) významné miesto v liečbe DM2T [1–3].
Epidemiológia a patofyziológia kardiometabolických ochorení
Väčšina pacientov s DM2T má prekrývajúce sa rôzne kardiometabolické rizikové faktory.
Takmer 70 % pacientov s DM2T má hypertenziu, 60 % dyslipidémiu, 90 % trpí nadváhou alebo obezitou. Nedostatočná kontrola glykémie a hmotnosti sú kľúčovými rizikovými faktormi komplikácií súvisiacich s DM2T. Môžeme hovoriť o duálnej pandémii, ktorá je zodpovedná za komplikácie súvisiace s DM [4]. Akékoľvek zníženie HbA1c môže znížiť riziko komplikácií; najnižšie riziko je u pacientov s HbA1c < 6,0 %. Nedostatočná glykemická kompenzácia vedie k zvýšeniu rizika rozvoja rôznych KV-ochorení (KVO) u pacientov s DM2T. Prierezová štúdia, prvá svojho druhu – CAPTURE, zmapovala prevalenciu KVO u dospelých s DM2T. Zúčastnilo sa jej takmer 10 000 účastníkov z 13 krajín na 5 kontinentoch. Štúdia zistila, že viac ako tretina pacientov s DM2T má prítomné KVO, 9 z 10 pacientov s DM2T a potvrdeným KVO má KVO na podklade aterosklerózy (ASKVO) [5].
DM ovplyvňuje niekoľko ciest, ktoré prispievajú k patofyziológii aterosklerózy (schéma 1): dyslipidémia, hyperglykémia a inzulínová rezistencia vedú k spektru rôznych zmien, vrátane tvorby aterogénneho lipoproteínu s nízkou hustotou (LDL), konečných produktov pokročilej glykácie (AGEs – Advanced Glycation End Products) a aktivácie prozápalovej signalizácie, ktorá ovplyvňuje rôzne typy buniek arteriálnej steny, čo vedie k rozvoju aterosklerotickej lézie.
Zvýšené riziko vzniku a progresie KVO u diabetikov má viacero príčin. Podiel jednotlivých príčin je u každého diabetika individuálny. Tradičné rizikové faktory pre vznik koronárnej choroby srdca (vysoký krvný tlak, zvýšený cholesterol, fajčenie, obezita a pod) sa u pacientov s DM2T násobia. Veľkú úlohu majú aj metabolické zmeny a poruchy vyplývajúce zo samotného DM. Môžeme tak vo všeobecnej rovine hovoriť o tzv. diabetickom srdci a diabetických cievach, obličkách a pod. Hlavným negatívnym faktorom je dlhodobo zvýšená hladina glukózy, ktorá dokáže priamo spustiť aterosklerózu, podporuje jej progresiu a nestabilitu. Hyperglykémia zvyšuje riziko prasknutia aterosklerotických plátov či vytvorenia zrazeniny, ktorá môže čiastočne až úplne zúžiť cievu. Hyperglykémia stimuluje tiež tvorbu toxických kyslíkových radikálov, ktoré poškodzujú bunky cievnej steny a srdca. Glukóza samotná preniká do tkanív, v ktorých sa viaže na dôležité proteíny cievnej steny, ale aj myokardu [6]. Vo všeobecnosti ale možeme povedať, ze takmer všetci dospelí pacienti s DM2T majú vysoké alebo veľmi vysoké KV-riziko. Stredné KV-riziko majú len osoby s dĺžkou trvania diabetu do 10 rokov, bez orgánového poškodenia či ďalších KV-rizikových faktorov, s ktorými sa stretávame ojedinele [2].
Tab. | Prehľad hlavných KV-výsledkov ukončených klinických randomizovaných štúdií zameraných na vplyv GLP1-RA na KV-morbiditu a mortalitu (HR 95% CI). Štatisticky signifikantné výsledky sú označené tučným písmom. Upravené podľa [7] |
||||
štúdia |
primárny KV-výsledok |
KV-mortalita |
nefatálny IM |
nefatálna CMP |
ELIXA (lixisenatid) |
1,02 (0,89–1,17) |
0,98 (0,78–1,22) |
1,03 (0,87–1,22) |
1,12 (0,79–1,59) |
LEADER (liraglutid) |
0,87 (0,78–0,97) |
0,78 (0,66–0,93) |
0,86 (0,71–1,00) |
0,86 (0,71–1,06) |
SUSTAIN-6 (semaglutid) |
0,74 (0,58–0,95) |
0,98 (0,65–1,48) |
0,74 (0,51–1,08) |
0,61 (0,38–0,99) |
PIONEER-6 (semaglutid p.o.) |
0,79 (0,57–1,11) |
0,49 (0,27–0,92) |
1,18 (0,73–1,90) |
0,74 (0,35–1,57) |
HARMONY (albiglutid) |
0,78 (0,68–0,90) |
0,93 (0,73–1,19) |
0,75 (0,61–0,90) |
0,86 (0,66–1,14) |
EXSCEL (exenatid QW) |
0,91 (0,83–1,00) |
0,88 (0,76–1,02) |
0,97 (0,85–1,10) |
0,85 (0,70–1,03) |
REWIND (dulaglutid) |
0,88 (0,79–0,99) |
0,91 (0,78–1,06) |
0,96 (0,79–1,15) |
0,76 (0,62–0,94) |
CMP – cievna mozgová príhoda IM – infarkt myokardu
|
KVO – kardiovaskulárne ochorenia SGLT2i – inhibítory SGLT2 TOD – poškodenie cieľového orgánu/Target Organ Damage
Aktuálne postavenie agonistov GLP1-RA v liečbe DM2T
Dôvodov, prečo majú v súčasnosti GLP1-RA také významné postavenie v liečbe DM2T, je určite viac. Liečba GLP1-RA vykazuje viaceré multiorgánové benefity. Medzi možné dôvody uprednostnenia tejto skupiny farmák možno zaradiť účinnosť (celkové ovplyvnenie glukózovej triády), vplyv na hmotnosť (zníženie), KV-protektivitu, spomalenie progresie nefropatie, ochranu funkcie B-buniek, bezpečnosť (nízke riziko hypoglykémie, nízky výskyt závažných nežiaducich účinkov), zníženie krvného tlaku (hlavne systolického), lipidov (hlavne triglyceridov), biomarkerov KV-rizika, markerov chronického subklinického zápalu [3].
GLP1-RA sa používajú v liečbe DM2T už takmer 20 rokov. Štúdie KV-bezpečnosti vyžadované regulačnými agentúrami (FDA – Food and Drug Administration, EMA – European Medicines Agency) ukázali, že tieto preparáty sú nielen bezpečné, ale vedú aj k signifikantnému zníženiu incidencie závažných KV-príhod, ako aj KV- a celkovej mortality v porovnaní s placebom ako prídavná liečba [6], tab. Najdôležitejším záverom nedávno publikovanej metaanalýzy Marsico et al bolo zistenie, že efekt GLP1-RA sa vo vzťahu k redukcii výskytu 3-bodového MACE signifikantne neodlišoval medzi pacientmi s prítomným KVO a tými pacientmi, u ktorých boli prítomné len KV-rizikové faktory – pooled interaction effect vyjadrený ako pomer rizík (HR – Hazard Ratio) pre tieto dve skupiny bol 1,06 (95% CI: 0,85–1,34; p = 0,495). Čiže nám metanalýza ukázala, že efekt GLP1-RA bol vo vzťahu k redukcii výskytu 3-bodového MACE homogénny, či už pacienti s DM2T mali alebo nemali prítomné KVO [8]. Druhá veľká metaanalýza Sattar et al porovnávala údaje z 8 veľkých KV-štúdií. Metaanalýza spolu zahŕňala 60 080 pacientov. Okrem 3-bodového MACE boli hodnotené aj ďalšie koncové ukazovatele: úmrtie zo všetkých príčin, hospitalizácia v dôsledku srdcového zlyhávania (SZ), kompozitný renálny ukazovateľ (klinická manifestácia makroalbuminúrie, zdvojnásobenie koncentrácie sérového kreatinínu alebo zníženie eGF min o 40 %, nutnosť dialýzy a úmrtie z renálnych príčin). Výsledky ukazujú graf 1 a graf 2. Táto metaanalýza okrem potvrdenia homogénneho efektu na redukciu KV-koncových ukazovateľov u pacientov s prítomným KVO a bez jeho prítomnosti, zvýraznila priaznivé KV-účinky tejto skupiny liekov vrátane zníženia rizika hospitalizácie pre SZ, poukázala tiež na klinicky významné renálne benefity [7].
KV-protekcia GLP1-RA sa vysvetľuje vzhľadom na prítomnosť GLP1-RA v mnohých tkanivách ich pleiotropným efektom. Tento efekt spočíva jednak v účinku na klasické rizikové faktory aterosklerózy, ako sú HbA1c, tlak krvi, hladina triacylglycerolov a telesná hmotnosť. Okrem toho GLP1-RA majú pravdepodobne aj priamy antiaterogénny efekt v artériách, priaznivo ovplyvňujú proces aterogenézy a trombogenézy aj svojim priamym účinkom na bunky cievneho systému – od priaznivého ovplyvnenia funkcie endotelu, zníženia zápalového procesu v cievnej stene až po zníženú aktiváciu trombocytov. Redukcia telesnej hmotnosti sa zdá byť veľkým prídavným benefitom liečby GLP1-RA. Hlavnými mechanizmami vedúcimi k tejto redukcii sú zrejme útlm príjmu potravy cez GLP1-RA v centrálnom nervovom systéme a spomalenie transportu potravy gastrointestinálnym traktom [5].
Tieto preparáty by sme mali podávať už vo včasných štádiách DM, v ktorých je proces aterosklerózy menej rozvinutý a často skrytý bežným diagnostickým testom. Dlhodobo pôsobiaci antiaterosklerotický účinok sprostredkovaný GLP1-RA je teda nezávislý od telesnej hmotnosti a glukózy.
Najnovšie odporúčania EASD/ADA z roku 2022 (schéma 2) na liečbu DM2T zdôrazňujú komplexný (holistický) prístup. Pokiaľ myslíme na to, že pacient s diabetom je kardiovaskulárne rizikový, mali by sme zvažovať liečbu, ktorá pozitívne ovplyvní jeho KV-systém, čo v súčasnosti poskytujú pacientom len inhibítory SGLT2 a GLP1-RA. GLP1-RA s dokázaným KV-benefitom sú preferované, ak dominuje aterosklerotické postihnutie koronárnych, cerebrálnych alebo periférnych artérií alebo ak pacient má prítomné indikátory ich zvýšeného rizika (vek nad 55 rokov a súčasne prítomné 2 alebo viac rizikových faktorov (obezita, hypertenzia, dyslipidémia, fajčenie, albuminúra). GLP1-RA zároveň prinášajú pacientovi s DM2T veľmi vysokú účinnosť na kontrolu glykémie aj hmotnosti. Nové guidelines Európskej kardiologickej spoločnosti (ESC) pre manažment KVO pacientov s DM2T z roku 2023 (schéma 3) sú v zhode s najnovším ADA/EASD konsenzom z roku 2022 a odporúčajú GLP1-RA alebo inhibítory SGLT2 s potvrdeným KV-benefitom ako prvolíniovú liečbu nezávisle od súbežnej antidiabetickej liečby a HbA1c. Na individualizáciu liečebnej stratégie súčasné ESC-odporúčania predstavujú nové SCORE (SCORE2-Diabetes) špeciálne pre pacientov s DM2T bez ASKVO alebo závažných poškodení cieľového orgánu.
Odporúčané terapeutické postupy SDS/SDiA z roku 2023 (schéma 4) sú v súlade s odporúčaniami všetkých medzinárodných spoločností. Dávajú podrobný návod na manažment liečby pacientov s DM2T vo vysokom a veľmi vysokom KV-riziku: srdcové zlyhanie (SZ), chronická obličková choroba (CKD – Chronic Kidney Disease), ASKVO, cievna mozgová príhoda (CMP), infarkt myokardu (IM) aj s prípadnými alternatívami liečby. U pacientov s už rozvinutým ASKVO alebo vysokým rizikom takéhoto ochorenia, alebo CKD sú GLP1-RA preferovanou a s dôrazom odporúčanou liečbou, a to nezávisle od hladiny HbA1c na akomkoľvek stupni liečby, s cieľom redukcie rizika KV- aj celkovej mortality, redukcie progresie aterosklerózy a ASKVO a redukcie novej alebo progresie existujúcej CKD. Ak je pacient v čase pridania GLP1-RA na 2-kombinácii alebo viackombinácii iných antidiabetík, alebo ak už dosiahol cieľ pre HbA1c, z hľadiska redukcie rizika hypoglykémie sa odporúča redukcia dávky alebo ukončenie podávania inej účinnej látky. Od marca 2023 došlo k významnému rozšíreniu možností využívania GLP1-RA ako liečby hradenej zo zdravotného poistenia, vrátane voľných a fixných kombinácií s inzulínom, nezávisle od hodnoty indexu telesnej hmotnosti (BMI – Body Mass Index) a pokračovaním liečby nezávisle od poklesu HbA1c. Kombinácia GLP1-RA s bazálnym inzulínom má aditívny účinok na zníženie glykemických parametrov (bazálny inzulín ovplyvňuje hlavne glykémie nalačno a GLP1-RA postprandiálne glykémie), pri nižšej dávke inzulínu, bez zvýšeného rizika hypoglykémie. Minimalizovaný je tiež vzostup hmotnosti pri tejto kombinácii [9].
Zdroje
Davies MJ, Aroda VR, Collins BS et al. Management of Hyperglycemia in Type 2 Diabetes, 2022. A Consensus Report by the American Diabetes Association (ADA) and the European Association for the Study of Diabetes (EASD). Diabetes Care 2022; 45(11): 2753–2786. Dostupné z DOI: <http://dx.doi.org/10.2337/dci22–0034>.
Marx N, Federici M, Schut K et al. 2023 ESC Guidelines for the management of cardiovascular disease in patients with diabetes. Eur Heart J 2023; 44(39): 4043–4140. Dostupné z DOI: <http://dx.doi.org/10.1093/eurheartj/ehad192>.
Martinka E, Tkáč I, Mokáň M et al. Odporúčané postupy pre liečbu diabetes mellitus 2. Typu – 2023. Forum Diab 2023; 12(2): 93–133.
Bays HE, Taub PR, Epsstein E et al. Ten things to know about ten cardiovascular disease risk factors. Am J Prev Cardiol 2021; 5: 100149. Dostupné z DOI: <http://dx.doi.org/10.1016/j.ajpc.2021.100149>.
Mosenzon O, Alguwaihes A, Leon LJA et al. CAPTURE: a multinational, cross-sectional study of cardiovascular disease prevalence in adults with type 2 diabetes across 13 countries. Cardiovasc Diabetol 2021; 20(1):154. Dostupné z DOI: <https://doi.org/10.1186/s12933–021–01344–0>.
Poznyak A, Grechko AV, Poggio P et al. The Diabetes Mellitus-Atherosclerosis Connection: The Role of Lipid and Glucose Metabolism and Chronic Inflammation. Int J Mol Sci 2020; 21(5): 1835. Dostupné z DOI: <http://dx.doi.org/10.3390/ijms21051835>.
Sattar N, Lee MMY, Kristensen SL et al. Cardiovascular, mortality, and kidney outcomes with GLP-1 receptor agonists in patients with type 2 diabetes: a systematic review and meta-analysis of randomised trials. Lancet Diabetes Endocrinol 2021; 9(10): 653–662. Dostupné z DOI: <http://dx.doi.org/10.1016/S2213–8587(21)00203–5>.
Marsico F, Paolillo S, Gargiuolo P et al. Effects of glucagon-like peptide-1 receptor agonists on major cardiovascular events in patients with Type 2 diabetes mellitus with or without established cardiovascular disease: a meta-analysis of randomized controlled trials. Euro Heart J 2020; 41(35): 3346–3358. Dostupné z DOI: <http://dx.doi.org/10.1093/eurheartj/ehaa082>.
Nauck MA, Quast DR, Wefers J et al. The evolving story of incretins (GIP and GLP-1) in metabolic and cardiovascular disease: A pathophysiological update. Diabetes Obes Metab 2021; 23(Suppl 3): 5–29. Dostupné z DOI: <http://dx.doi.org/10.1111/dom.14496>.
Visseren FLJ, Mach F, Smulders YM et al. [ESC National Cardiac Societies; ESC Scientific Document Group]. 2021 ESC Guidelines on cardiovascular disease prevention in clinical practice. Eur Heart J 2021; 42(34): 3227–3337. Dostupné z DOI: https://doi: <10.1093/eurheartj/ehab484>.
Štítky
Diabetologie ObezitologieČlánek vyšel v časopise
Diabetes a obezita
![Číslo 1](https://www.diabetesaobezita.sk/media/cache/resolve/journal_issue/media/image/77444e3d2dd4b88cf514bdf5959d6b4e.jpg)
2024 Číslo 1
Nejčtenější v tomto čísle
- Skoré použitie SGLT2-inhibítorov i v liečbe diabetes mellitus 2. typu |
- Aktuálne postavenie agonistov GLP1-receptorov v liečbe diabetes mellitus 2. typu
- Metformín v liečbe diabetes mellitus 2. typu a jeho súčasná pozícia
- Inklisiran a jeho úloha pri hypolipidemickej liečbe