Inklisiran a jeho úloha pri hypolipidemickej liečbe

Souhrn

Kardiovaskulárne ochorenia stále obsadzujú popredné miesta v rebríčku morbidity a mortality na celom svete. Väčšina týchto ochorení má aterosklerotický pôvod, ako sú napr. infarkt myokardu alebo cievna mozgová príhoda. Zvýšená koncentrácia LDL-cholesterolu (LDL-C) je závažný rizikový faktor podieľajúci sa priamoúmerne na rozvoji aterosklerózy. Vysoká hodnota koncentrácie a dĺžka vystavenia zvýšenej koncentrácii LDL-C sú rozhodujúce pre mieru kardiovaskulárneho rizika pacienta.

 MUDr. Oľga Bobelová | dr.bobelova.dia@gmail.com
Doručené do redakcie | Received 14. 2. 2024
Prijaté po recenzii | Accepted 20. 3. 2024

Content ID: 438952, dátum vypracovania: 04/2024

Klíčová slova:

ateroskleróza – infarkt myokardu – kardiovaskulárne ochorenia – cievna mozgová príhoda – kardiovaskulárne rizi-ko – LDL-cholesterol (LDL-C)

Úvod

Celosvetovo kardiovaskulárne ochorenia (KVO) stále obsadzujú popredné miesta v rebríčku morbidity a mortality. Väčšina týchto ochorení má aterosklerotický pôvod, ako sú napr. infarkt myokardu (IM) alebo cievna mozgová príhoda (CMP) [1,2]. Závažným rizikovým faktorom podieľajúcim sa priamoúmerne na rozvoji aterosklerózy je zvýšená koncentrácia LDL-cholesterolu (LDL-C). Vysoká hodnota koncentrácie a dĺžka vystavenia zvýšenej koncentrácii LDL-C sú rozhodujúce pre mieru kardiovaskulárneho (KV) rizika pacienta. Aktuálne cieľové hodnoty LDL-C odporúčané odbornými spoločnosťami sú nastavené tak, aby viedli k redukcii KV-rizika [3]. Napriek tomu veľké množstvo pacientov stále nedosahuje cieľové hodnoty. Monoklonálne protilátky smerujúce proti cirkulujúcemu PCSK9 sú lieky, ktoré môžu zásadne znížiť hladinu LDL-C až o 50–70 % [4]. Inklisiran je malá interferujúca ribonukleová kyselina (siRNA – small interfering RNA), ktorá zabraňuje produkcii PCSK9 v pečeni [5]. Inklisiran blokuje produkciu hepatálneho PCSK9, čím zníži cirkulujúce PCSK9 a hladinu LDL-C. Inklisiran je schválený na liečbu dospelých pacientov s primárnou hyperchole­sterolémiou, zmiešanou dyslipidémiou a u pacientov s heterozygótnou familiárnou hypercholesterolémiou (HeFH) alebo klinickým ateroskleroticky podmieneným kardiovaskulárnym ochorením (ASKVO) [6,7], a tak významne rozširuje spektrum hypolipidemickej liečby. Práve kombinovanie dostupnej hypolipidemickej liečby (na rôznej terapeutickej úrovni pôsobenia) môže viesť k účinnejšiemu poklesu LDL-C s dosiahnutím platných cieľových hodnôt u rizikových pacientov. Všetky štúdie s inklisiranom zahŕňajúce pacientov s vysokým rizikom KV-udalostí preukázali, že inklisiran úspešne znižuje cirkulujúce PCSK9 a významne aj hladinu LDL-C [8,9]. Jednoznačné potvrdenie, že pokles hladiny LDL-C vedie v dôsledku liečby inklisiranom k následnému kumulatívnemu zníženiu KV-udalostí, očakávame od výsledkov štúdií ORION-4 (NCT03705234) a VICTORION-2 Prevent (NCT05030428). Aktuálne disponujeme informáciami z 3 štúdií, ktoré kumulatívne sledovali 3 660 pacientov v období 18-mesačného sledovania s cieľom analýzy a posúdenia vzťahu medzi liečbou inklisiranom alebo placebom a rizikom výskytu KV-udalostí [22].

Metódy

Všetky 3 sledované štúdie mali za úlohu posúdiť účinnosť inklisiranu voči znižovaniu hladín lipidov v porovnaní s placebom. Pacienti boli v každej štúdii randomizovaní v pomere 1 : 1 na subkutánne podanie inkli­si­ranu sodného v dávke 300 mg (ekvivalent 284 mg inklisiranu) alebo placeba. Podania prebehli v deň 1, v deň 90 a následne každých 6 mesiacov po dobu 18 mesiacov. Každá štúdia zahŕňala pacientov s vysokým rizikom KV-udalostí, ktorí napriek užívaniu maximálne tolerovaných dávok statínov mali zvýšené hladiny LDL-C. Skúmané populácie zahŕňali pacientov s HeFH (ORION-9), ASKVO (ORION-10), AKSVO a s ekvivalentom rizika ASKVO (ORION-11). Pacienti s ekvivalentom rizika ASKVO boli definovaní ako pacienti s vysokým KV-rizikom bez známej predchádzajúcej anamnézy ASKVO, ktorí mali buď DM2T alebo HeFH alebo predpokladané 10-ročné riziko > 20 % podľa Framinghamského skóre. Percentuálne a absolútne zmeny hladiny LDL-C korigované placebom sa hodnotili pri prvej (deň 90) a poslednej (deň 540) návšteve pre každú štúdiu [10].

 

 

Tab. 1 | Základné demografické a klinické charakteristiky (populácia ITT). Upravené podľa [9]
charakteristiky	ORION-9, ORION-10 a ORION-11 súhrnne inklisiran         placebo n = 1 833       n = 1 827	ORION-9   inklisiran         placebo   n = 242          n = 240	ORION-10   inklisiran         placebo   n = 781          n = 780	ORION-11   inklisiran         placebo   n = 810          n = 807
vek: roky (priemer)	64,1 (9,98)     63,9 (9,87)	56 (47–63)a  56 (46–64)a	66,4 (8,9)       65,7 (8,9)	64,8 (8,3)       64,8 (8,7)
z toho muži: n (%)	1 226 (66,9)  1 244 (68,1)	112 (46,3)      115 (47,9)	535 (68,5)      548 (70,3)	579 (71,5)      581 (72,0)
ASKVO: n (%)	1 552 (84,7)  1 555 (85,1)	59 (24,4)        73 (30,4)	781 (100)       780 (100)	712 (87,9)      702 (87,0)
infarkt myokardu: n (%)	831 (45,3)      863 (47,2)	22 (9,1)        29 (12,1)	375 (48,0)      410 (52,6)	434 (53,6)      424 (52,5)
srdcové zlyhanie: n (%)	213 (11,6)      227 (12,4)	4 (1,7)           9 (3,8)	100 (12,8)      116 (14,9)	109 (13,5)      102 (12,6)
rizikové KV-faktory: n (%)
fajčiar (v súčasnosti)	311 (17,0)      271 (14,8)	28 (11,6)        28 (11,7)	123 (15,7)      111 (14,2)	160 (19,8)      132 (16,4)
hypertenzia	1 456 (79,4)  1 463 (80,1)	102 (42,1)      101 (42,1)	714 (91,4)      701 (89,9)	640 (79,0)      661 (81,9)
diabetes mellitus	687 (37,5)      631 (34,5)	20 (8,3)        28 (11,7)	371 (47,5)      331 (42,4)	296 (36,5)      272 (33,7)
terapia znižujúca hladinu lipidov: n (%)
statíny	1 686 (92,0)  1 675 (91,7)	219 (90,5)      217 (90,4)	701 (89,8)      692 (88,7)	766 (94,6)      766 (94,9)
vysoko intenzívna statinová terapia	1 356 (74,0)  1 345 (73,6)	185 (76,4)      171 (71,3)	538 (68,9)      546 (70,0)	633 (78,1)      628 (77,8)
ezetimib	251 (13,7)      270 (14,8)	119 (49,2)      134 (55,8)	80 (10,2)         74 (9,5)	52 (6,4)         62 (7,7)
protidoštičková terapia: n (%)
ASA	1 309 (71,4)  1 286 (70,4)	84 (34,7)        89 (37,1)	614 (78,6)      614 (78,7)	611 (75,4)      583 (72,2)
P2Y12ib	442 (24,1)      499 (27,3)	12 (5,0)         13 (5,4)	283 (36,2)      312 (40,0)	147 (18,1)      174 (21,6)
hladina lipidov: mmol/l (priemer)
LDL-C	2,89 (1,16)     2,87 (1,13)	3,92 (1,30)     4,00 (1,50)	2,70 (1,02)     2,71 (0,96)	2,77 (1,08)     2,68 (0,94)
HDL-C	1,26 (0,39)     1,24 (0,36)	1,33 (0,39)     1,31 (0,34)	1,20 (0,37)     1,19 (0,37)	1,29 (0,40)     1,27 (0,36)
HbA1c: % priemer (IQR)	5,9 (5,6–6,5) 5,9 (5,6–6,5)	5,6 (5,4–5,9) 5,5 (5,4–5,8)	6,1 (5,6–7,0) 6,0 (5,6–6,9)	5,9 (5,6–6,5) 5,9 (5,6–6,4)

a – vek: roky (vekové rozmedzie) b – P2Y₁₂i vrátane klopidogrelu, prasugrelu a tikagreloru ASA – kyselina acetylsalycilová/AcetylSalicylic Acid ASKVO – aterosklerotické kardiovaskulárne ochorenie HbA1c – glykovaný hemoglobín IQR – Interquartile Range/medzikvartilové rozpätie ITT – určený k liečbe/Intention-To-Treat KV – kardiovaskulárny n – počet

 

 

Kardiovaskulárne udalosti

Žiadna zo štúdií zahrnutých v tejto analýze nebola štúdiou zameranou na posúdenie KV-výsledkov; analýza používala KV-udalosti, ktoré boli hlásené ako nepriaznivé udalosti (NU) štúdiovým lekárom [22]. Relevantné NU boli fatálny a nefatálny infarkt myokardu (IM), fatálna a nefatálna cievna mozgová príhoda (CMP) a zložený koncový ukazovateľ, tzv. MACE zložený zo srdcovej smrti, zástavy srdca, nefatálneho IM a fatálnej a nefatálnej CMP (MACE – Major Adverse Cardiovascular Events). Okrem toho sa pomocou upravenej definície hodnotili aj 2 vopred nešpecifikované koncové body, a to fatálny a nefatálny IM a fatálna a nefatálna CMP.

Základné charakteristiky

Populácia použitá na túto analýzu pozostávala z 3 660 pacientov, z ktorých 1 833 boli pacienti náhodne pridelení na podanie inklisiranu a 1 827 pacientov pridelených na podanie placeba [22]. Priemerný (SD – Standard Deviation) vek celej populácie bol 64,0 (9,9) rokov, pričom približne 32,5 % (n = 1 190) boli ženy. Zatiaľ čo väčšina mala ASKVO, 15,1 % (n = 553) malo ekvivalent ASKVO-rizika. Medzi pacientmi s ASKVO malo približne 89,5 % (n = 2 782) predchádzajúcu alebo súčasnú anamnézu ischemickej choroby srdca (ICHS), 16,4 % (n = 511) cerebrovaskulárne ochorenie, 10,5 % (n = 325) periférne cievne ochorenie a 37,4 % (n = 1 162) diabetes mellitus (DM). Medzi pacientmi s ekvivalentom rizika ASKVO malo 28,2 % (n = 156) DM, 68,4 % (n = 378) familiárnu hypercholesterol­émiu a 20,6 % (n = 114) predpokladané 10-ročné riziko KV-udalosti > 20 %. KV-rizikové faktory a komorbidity boli bežné v celkovej študovanej populácii; 44,9 % (n = 1 642) malo chronické ochorenie obličiek (CKD – Chronic Kidney Disease) definované ako odhadovaná glomerulárna filtračná rýchlosť od ≥ 15 do < 90 ml/min/1,73 m² pri základnej hodnote, 12,0 % (n = 440) mali predchádzajúcu anamnézu kongestívnej srdcovej nedostatočnosti, 79,8 % (n = 2 919) mali anamnézu hypertenzie a 15,9 % (n = 582) boli aktívnymi fajčiarmi.

Celkovo 94,0 % (n = 3 441) pacientov užívalo hypolipidemickú liečbu na začiatku sledovania, z ktorých 91,8 % (n = 3 361) užívalo statíny, vrátane 73,8 % pacientov užívajúcich vysoko potentnú statínovú liečbu a 14,2 % kombinovanú liečbu statínu s ezetimibom [9], tab. 1.

Zmeny hladiny LDL-C

Priemerná počiatočná hodnota LDL-C bola 2,88 mmol/l (111,4 mg/dl). Meraním v 90. deň bolo zistené zníženie hladiny LDL-C o 50,6 % oproti počiatočnej hodnote (95% CI -52,3 až -49,0; P < 0,0001) a 1,37 mmol/l (95% CI -1,42 až -1,33; P < 0,0001) v aktívnom ramene. Rozdiely v hladine LDL-C sa udržali do konca štúdie. Na 540. deň bol placebom korigovaný percentuálny pokles hladiny LDL-C z počiatočnej hodnoty 51,4 % (95% CI -53,4 do -49,4; P < 0,0001]) s absolútnym poklesom o 1,38 mmol/l (95% CI -1,44 až -1,33; P < 0,0001), graf 1 [9].

Výsledok pravdepodobnosti rizika KV-príhod

Výskyt hlásených MACE, fatálneho a nefatálneho IM a fatálnej a nefatálnej CMP sú uvedené v tab. 2, [9].

Pravdepodobnosť výskytu MACE bola signifikantne nižšia v populácii pacientov, ktorí dostali inklisiran, v porovnaní s placebovým ramenom (131 vs 172). Fatálnych a nefatálnych IM (33 vs 41) a fatálnych a nefatálnych CMP (13 vs 15) bolo u pacientov na liečbe inklisiranom v porovnaní s placebom numericky menej, nie však signifikantne. Na deň 540 bol odhad pravdepodobnosti rizika pre MACE 7,4 % vs 9,5 %,, smrteľného a nesmrteľného IM 1,9 % vs 2,3 % a smrteľnej a nesmrteľnej CMP 0,7 % vs 0,9 % v skupinách s inklisiranom a placebom. Nakoniec, pokiaľ ide o špecifickú príčinu úmrtnosti, bolo 17 vs 15 smrteľných KV-príhod a 10 vs 12 nekardiovaskulárnych úmrtí v skupinách s inklisiranom a placebom, čo odzrkadľuje celkovo 27 úmrtí z akéhokoľvek dôvodu v skupine s inklisiranom a 27 úmrtí v skupine s placebom [9], graf 2 a graf 3.

 

 

Tab. 2 | KV-príhody v štúdiách ORION-9, ORION-10 a ORION-11 (bezbečná populácia)a. Upravené podľa [9]
premenná	štúdia	inklisiranb n (%)	počet príhod	placebob n (%)	počet príhod	pomer pravdepo- dobnosti (95% CI)
	súhrnne
	ORION-9	131 (7,1)	141	172 (9,4)	201	0,74 (0,58–0,94)
	ORION-10
	ORION-11
MACE
	ORION-9b	10 (4,1)	10	10 (4,2)	11	1,00 (0,41–2,44)
	ORION-10b	58 (7,4)	66	79 (10,2)	90	0,71 (0,50–1,01)
	ORION-11b	63 (7.,8)	65	83 (10,3)	100	0,73 (0,52–1,03)
fatalálny a nefatálny IM	súhrnne ORION-9 ORION-10 ORION-11	33 (1,8)	34	41 (2,3)	45	0,80 (0,50–1,27)
fatalálna a nefatálna CMP	súhrnne ORION-9 ORION-10 ORION-11	13 (0,7)	14	15 (0,8)	16	0,86 (0,41–1,81)

 

Ak nie je uvedené inak, hodnoty sú uvedené v absolútnych číslach (n) a precentuálne (%).
a Bezpečná populácia zahŕňala všetkých pacientov, ktorí dostali aspoň jednu dávku inklisiranu alebo placeba.
b Počet pacientov v ramenách s inklisiranom oproti placebu v súhrnnej a individuálnej skupine ORION-9, ORION-10 a ORION-11 bol 1 833 vs 1 822, 241 vs 240, 781 vs 778 a 811 vs 804 (v uvedenom poradí).
CI – konfidenčný interval (interval spoľahlivosti)/Confidence Interval CMP – cievna mozgová príhoda IM– infarkt myokardu MACE – veľké kar- diovaskulárne príhody/Major Adverse Cardiovascular Event

Nežiaduce účinky

Inklisiran bol dobre tolerovaný, z nežiaducich účinkov (NÚ) boli hlásené len lokálne reakcie v mieste vpichu, ktoré boli častejšie u pacientov liečených inklisiranom v porovnaní s placebom (n = 91; 5 % vs n = 12; 0,7 %); pomer rizika (95% CI) 7,54 (4,14–13,71). Klinicky relevantné NÚ v mieste vpichu v liečebných ramenách boli väčšinou mierne (n = 67; 3,7 % vs n = 11; 0,6 %); RR (95% CI) 6,05 (3,21–11,42), málo mierne (n = 24; 1,3 % vs n = 1; 0,1%); RR (95% CI) 23,86 (3,23–176,15) a žiadne neboli závažné alebo pretrvávajúce. Bol hlásený aj zvýšený počet miernej až stredne závažnej bronchitídy u pacientov liečených inklisiranom oproti placebu: n = 78; 4,3 % vs n = 50 (2,7%); RR (95% CI) 1,55 (1,09–2,20). Sledované laboratórne parametre boli medzi týmito 2 liečebnými skupinami podobné [10].

Diskusia

Analyzovaná populácia zahrňovala 3 660 pacientov, z toho 303 pacientov s MACE, vrátane 74 pacientov s fatálnym a nefatálnym IM a 28 pacientov s fatálnou a nefatálnou CMP [22]. Prezentované údaje preukázali, že pridanie inklisiranu k predchádzajúcej hypolipidemickej liečbe bolo spojené so signifikantne o 26 % nižšou pravdepodobnosťou MACE: OR (95% CI) 0,74 (0,58 – 0,94) a s priaznivými trendmi k nižšiemu riziku fatálneho a nefatálneho IM v porovnaní s placebom. CMP sa v štúdiách vyskytovali zriedka, ale numericky menej v skupine liečenej inklisiranom. Celkovo hlásená frekvencia nežiaducich udalostí s inklisiranom bola podobná ako s placebom, okrem bronchitídy a lokálnej kožnej reakcie v mieste vpichu, ktoré boli častejšie s inklisiranom, ale zvyčajne boli mierne bez trvalých následkov. Tieto zistenia o bezpečnosti a tolerancii sú v súlade s tými, ktoré boli predtým hlásené v jednotlivých štúdiách [8–10]. Metaanalýzy veľkých klinických štúdií s dlhou dobou sledovania naznačujú, že každé znižovanie hladiny LDL-C o 1 mmol/l vedie k 23 % zníženiu rizika MACE bez ohľadu na zvolenú terapeutickú možnosť k znižovaniu LDL-C [11,12]. Znižovanie LDL-C všetkými dostupnými farmakologickými prostriedkami je dôležitou stratégiou prevencie rozvoja ASKVO a redukcie rizika výskytu KV-udalostí či už v primárnej, ale najmä v sekundárnej prevencii [2,13,14].

Dôležité je podotknúť, že KV-benefit odvodený z poklesu hladiny LDL-C o 1 mmol/l v 1. roku statínovej liečby je približne polovičný oproti tomu, ktorý sa pozoruje v neskorších rokoch [2]. Klinické skúšky s PCSK9i ukazujú podobné zistenia, s väčšími výhodami v 2. a nasledujúcom roku v porovnaním s prvým rokom liečby [19,20].

Aj keď absolútne zníženie LDL-C v tejto štúdii bolo -1,38 mmol/l, expozícia bola iba 18 mesiacov. Napriek tomu je povzbudivé, že pozorovaný bodový odhad 0,74 (hoci s širokými CI) pri hlásených MACE je v zásade konzistentný s pozorovaniami z väčších štúdií. Prospech liečby PCSK9i na KV-udalosti, najmä na smrť, vyžaduje väčšie dlhodobé absolútne zníženie hladiny LDL-C, ako naznačuje nedávne otvorené predĺženie štúdie FOURIER a randomizované zistenia z dlhodobej štúdie ODYSSEY OUTCOMES. V analýze tu prezentovanej je úplný účinok na KV-udalosti obmedzený krátkou dobou expozície na znižovanie LDL-C s inklisiranom [15,16,22].

Existujú limitácie tejto analýzy, ktoré si zaslúžia zváženie [22]. Prvým z nich je, že žiadna z jednotlivých zložiek štúdií alebo všetkých 3 štúdií nebola dostatočne zameraná na poskytnutie spoľahlivého odhadu KV-benefitov inklisiranu. Napriek tomu je počet MACE v súčasnej analýze (približne 300) výrazne vyšší než v porovnateľných analýzach s protilátkami PCSK9 [17,21]. Jednoznačné potvrdenie KV-benefitov liečby inklisiranom prinesú morbiditno-mortalitné štúdie, ktoré sú väčšie a dlhšie trvajúce s nárastom počtu udalostí. Druhým obmedzením je, že určenie MACE bolo založené na hlásení nežiaducich udalostí investigátorom. Nedávne analýzy v ukázali, že posudzovaná miera MACE hlásená investigátorom klinických štúdií je o niečo nižšia ako miera MACE hodnotená panelom expertov [18,19]. Nakoniec si treba si uvedomiť, že táto analýza je exploratívnou analýzou štúdií ORION-9, ORION-10 a ORION-11. Z vyššie uvedeného vyplýva, že pozorovaná redukcia pravdepodobnosti výskytu MACE v súčasnej analýze [9] sa má interpretovať ako hypotéza a prvý potencionálny signál KV-protektivity inklisiranu. Jednoznačnú odpoveď na otázku, či podávanie inklisiranu znižuje MACE u pacientov s klinickou ASKVO alebo vysokým KV-rizikom, prinesú až výsledky momentálne prebiehajúcich klinických skúšaní ORION-4 a VICTORION-2 Prevent. Každá z týchto skúšok zahrnie približne 15 000 pacientov s klinickým ASKVO a zvýšenou hladinou LDL-C napriek terapii statínmi s očakávaným mediánovým sledovaním približne 5 rokov a akumuláciou približne 1 600 až 1 700 slepo posúdených udalostí.

Záver

Táto analýza [9] vysoko rizikových pacientov so zvýšeným LDL-C ponúka prvé pohľady na potenciálny KV-benefit inklisiranu a dáva nám nádej, že tento prístup môže viesť nielen k dosiahnutiu odporúčaných cieľových hodnôt LDL-C, ale predovšetkým môže viesť k významnému zníženiu počtu KVO.

 

Článok vznikol s finančnou podporou spoločnosti
Novartis Slovakia s.r.o.