Diabetes mellitus 2. typu a obezita – nebezpeční spoločníci

Souhrn

Obezita je často spojená s výskytom diabetes mellitus 2. typu (DM2T). DM2T má vysoký výskyt v krajinách s vysokou prevalenciou nadváhy a obezity. Tieto dve chronické ochorenia sa správajú ako nerozluční spoločníci. Ich súčasný výskyt a tesné patofyziologické prepojenie viedlo k vytvoreniu ich spoločného označenia ako diabezita. Redukcia hmotnosti u pacientov s DM2T je možná prostredníctvom viacerých modalít. Základom je intervencia životného štýlu, následne antidiabetiká/antiobezitiká a v neposlednom rade možnosť bariatrickej metabolickej chirurgie, prípadne ich vzájomná kombinácia.

 doc. MUDr. Zbynek Schroner, PhD. | zbynek.schroner@gmail.com
Doručené do redakcie | Received 7. 1. 2024
Prijaté po recenzii | Accepted 2. 4. 2024

Klíčová slova:

obezita – diabetes mellitus 2. typu – manažment – kontrola hmotnosti

Úvod

Je smutnou skutočnosťou, že len 48 % svetovej populácie má normálnu hmotnosť, 39 % má nadhmotnosť a 13 % je obéznych. Obezita je často spojená s výskytom diabetes mellitus 2. typu (DM2T). DM2T má vysoký výskyt v krajinách s vysokou prevalenciou nadváhy a obezity. Tieto dve chronické ochorenia sa správajú ako nerozluční spoločníci. Ich súčasný výskyt a tesné patofyziologické prepojenie viedlo k vytvoreniu ich spoločného označenia ako diabezita. V rozvoji DM2T zohráva kľúčovú úlohu viscerálna obezita, ale veľký význam má aj endokrinná dysfunkcia tukového tkaniva s chronickým subklinickým a vaskulárnym zápalom, oxidačným stresom a inzulínovou rezistenciou [1]. Podľa údajov NCZI za rok 2022 bolo na Slovensku evidovaných 319 049 pacientov s DM2T [2]. Vyššie riziko rozvoja DM2T je spojené s nárastom BMI. Už nadváha a neskôr obezita zvyšujú riziko rozvoja prediabetu a DM2T. Vo veľkej prospek­tívnej 5-ročnej štúdii, v ktorej bolo sledovaných viac ako 50 000 mužov, BMI = 25 kg/m² bol asociovaný s 2-násobne vyšším rizikom rozvoja DM2T a pri BMI > 35 kg/m² bolo toto riziko až 51-násobne vyššie [3]. Podobne v štúdii NHS (Nurse Health Study), v ktorej boli sledované na rozdiel od predchádzajúcej spomenutej štúdie ženy (n = 114 000), bolo až 40-násobne zvýšenie riziko rozvoja DM2T u žien s BMI = 31 kg/m² a u žien s BMI > 35 kg/m², bolo toto riziko až 93-násobne vyššie [4]. Alarmujúci je fakt, že 30 % ľudí s obezitou trpí DM2T, a naopak až 89 % pacientov s DM2T je obéznych [11].

Prečo je dôležitá kontrola telesnej hmotnosti u pacientov s DM2T?

Zo záverov štúdie UKPDS bolo preukázané, že napriek benefitom plynúcim z redukcie glykovaného hemoglobínu, samotné zníženie hladiny glykovaného hemoglobínu (HbA_1c) nepostačuje na ovplyvnenie mortality alebo redukciu makrovaskulárnych komplikácií (kardiovaskulárnych ochorení asociovaných s DM). V rámci ďalšieho sledovania sa preukázalo, že pacienti s diabetom dokázali zlepšiť svoje kardiovaskulárne (KV) rizikové faktory vďaka redukcii hmotnosti o 5–15 %. Percentuálne vyššia redukcia hmotnosti vedie priamo úmerne k zlepšeniu metabolickej funkcie tukového tkaniva, a tým k pozitívnemu efektu na ďalšie metabolické procesy. Podľa percentuálneho úbytku hmotnosti môže prísť k zlepšeniu artériovej hypertenzie, kompenzácie diabetu, metabolicky asociovanej tukovej choroby pečene (MAFLD – Metabolic dysfunction-Associated Fatty Liver Disease), či dyslipidémie (DLP). Je preto dôležité začať efektívny prístup čo najskôr. Včasný, razantný, proaktívny manažment DM2T je daný zmenou životného štýlu a liečbou antidiabetikami s vplyvom na redukciu hmotnosti a ďalšie kardio-metabolicko-renálne parametre [5].

Od glykemickej kontroly ku komplexnému (holistickému) prístupu v manažmente DM2T

Diagnóza DM2T skrýva v sebe viacero patofyziologických mechanizmov, ktoré v rôznom vzájomnom zastúpení vytvárajú konkrétny klinický obraz a predisponujú ku komplikáciám. Najvyššie riziko je spojené s DM s ťažkou inzulínovou rezistenciou, pre ktorý je charakteristická mierna hyperglykémia, výrazná inzulínová rezistencia, hyperinzulinémia, vyššia stimulovaná sekrécia inzulínu, nižšia odhadovaná rýchlosť glomerulárnej filtrácie (eGFR – Estimated Glomerular Filtration Rate) vedúca ku chronickej obličkovej chorobe (CHOCH). Obezita súbežne s DM2T (diabezita) je spojená s častejším výskytom diabetických komplikácií a kratšou očakávanou dĺžkou zdravého života [5]. Nedávno publikovaná retrospektívna štúdia zistila štatisticky významnú asociáciu medzi obezitou a 5-ročnou prevalenciou morbidity a mortality u 15 970 dospelých pacientov s DM2T [6]. Tiež bolo dokázané, že dosiahnuť stanovené glykemické ciele je výrazne ťažšie u diabetikov 2. typu a nadváhou a obezitou v porovnaní s pacientmi s DM2T s normálnou hmotnosťou. Je to alarmujúci fakt, ktorý predurčuje komplexný prístup v manažmente pacienta s DM2T ako ten najsprávnejší. Spája manažment kontroly glykémie, hmotnosti a KV-rizikových faktorov ako aj výber antidiabetickej liečby, ktorá disponuje potenciálom KV-benefitu. Súčasné odporúčania dávajú ako primárny cieľ redukciu hmotnosti o 5–15 %, pretože takéto zníženie telesnej hmotnosti dokáže modifikovať priebeh DM2T a viesť k redukcii KV-rizika a potenciálne viesť aj k remisii DM2T [1]. Štúdia DIRECT dokázala, že redukcia hmotnosti intezívnym nefarmakologickým prístupom viedla takmer u polovice pacientov s recentne zisteným DM2T k remisii ochorenia [7].

Manažment pacientov s DM2T a obezitou

Diabezita predstavuje veľkú výzvu súčasnej doby. Redukcia hmotnosti u pacientov s DM2T je možná prostredníctvom viacerých modalít. Základom je intervencia životného štýlu, následne antidiabetiká/antiobezitiká a v neposlednom rade možnosť bariatrickej, metabolickej chirurgie, prípadne ich vzájomná kombinácia. Všetky najnovšie medzinárodné aj národné „guidelines“ u pacientov s DM2T a obezitou odporúčajú výber takých antidiabetík, ktoré sú glykemicky účinné, vedú k redukcii hmotnosti, ale vykazujú aj ďalšie KV- a renálne benefity. Tieto požiadavky v súčasnosti spĺňajú predovšetkým dve skupiny antidiabetík, a to SGLT2-inhibítory (SGLT2i) a receptorové agonisty GLP1 (GLP1-RA).

Mechanizmy, ktorými SGLT2i vedú k redukcii hmotnosti sú intenzívne skúmané. Nie je za tým len zvýšenie glykozúrie, ale aj stimulácia lipolýzy a oxidácie lipidov. K ďalším faktorom, ktoré by mohli byť spoluzodpovedné za zníženie hmotnosti, je zvýšený pomer glukagón/inzulín, čo vedie k zvýšeniu pečeňovej glykogenolýzy a následne k aktivácii glukoneogenézy pomocou cirkulujúcich aminokyselín. Dochádza k morfologickým zmenám mitochondrií. Podávanie SGLT2i vedie tiež k zvýšeniu hladín adiponektínu, zníženiu hladín leptínu, čo tiež môže prispieť k redukcii hmotnosti u pacientov s DM2T [1].

Redukcia telesnej hmotnosti je tiež veľkým prídavným benefitom liečby GLP1-RA. Hlavné mechanizmy vedúce k tomuto zníženiu sú 2: centrálny a periférny. Jednak je to útlm príjmu potravy cez GLP1-RA v centrálnom nervovom systéme a tiež spomalenie transportu potravy gastrointestinálnym traktom. Pri GLP1-RA, ktoré sa súčasnosti používajú na liečbu DM2T, sa dosahuje redukcia telesnej hmotnosti až o 5 kg. Keďže obezita sa zásadným spôsobom podieľa na inzulínovej rezistencii, ktorá je u väčšiny pacientov jedným z dvoch patogenetických mechanizmov rozvoja DM2T, viedlo to k vývoju GLP1-RA, ktoré budú mať väčší efekt na telesnú hmotnosť pri podobnom efekte na zníženie HbA_1c [8]. Na dosiahnutie tohto cieľa boli zvolené viaceré prístupy. Prvým prístupom je zvýšenie dávok GLP1-RA na liečbu obéznych jedincov bez DM nad úroveň dávok používaných pre liečbu DM2T. Ďalším prístupom je využitie duálneho agonizmu GLP1- a GIP-receptorov. K aktivácii inzulínovej sekrécie prostredníctvom GIP-receptorov dochádza skôr, nakoľko K-bunky produkujúce GIP sa nachádzajú v duodene a proximálnom ileu a L-bunky produkujúce GLP1 sú lokalizované v distálnejších častiach tenkého čreva a čiastočne aj v hrubom čreve. Aktivácia GIP-receptorov okrem sekrécie inzulínu z pankreatických B-buniek má aj rôznorodé efekty v iných tkanivách. V mozgu vedie aktivácia GIP-receptorov podobne ako GLP1 k zvýšeniu pocitu sýtosti, zníženiu apetítu a následne aj príjmu potravy [9]. Prvým duálnym agonistom uvedeným do klinickej praxe (na Slovensku sa očakáva jeho príchod v blízkej budúcnosti) je tirzepatid. V klinickom programe SURPASS viedla liečba tirzepatidom v dávkách 5, 10, 15 mg u DM2T ku klinicky významnému výraznému zníženiu HbA_1c (1,9–2,6 %) a k signifikantnému a klinicky významnému zníženiu telesnej hmotnosti (od 8–14 % celkovej hmotnosti). Redukcia hmotnosti tu bola najvyššia, ktorá bola doteraz zistená v klinických štúdiách s inými antidiabetickými preparátmi pri DM2T [10].