Integrácia markerov glykemickej kompenzácie vrátane variability glykémie u chorých s diabetes mellitus

Souhrn

V prvej časti práce je rozbor činiteľov, ktoré sú zodpovedné za variabilitu glykémií v zdraví a u chorých s diabetes mellitus. Následne je kritická analýza starších a novších ukazovateľov, ktoré sa používajú pri hodnotení výkyvov glykémií pri diabetes mellitus a prehľad možných následkov zvýšenej variability na rozvoj komorbidít diabetes mellitus z klinického a patofyziologického pohľadu. Na záver sú uvedené zjednodušené modely glykemickej variability a ich perspektíva pre vypracovanie jednoduchého ukazovateľa krátkodobých výkyvov glykémie ako integrovanej súčasti diabetickej dysglykémie.

 prof. MUDr. Oliver Viktor Rácz, CSc. | olliracz@gmail.com | www.patfyz.medic.upjs.sk
Doručené do redakcie | Received 17. 2. 2024
Prijaté po recenzii | Accepted 2. 4. 2024

Klíčová slova:

dysglykémia – glykemická kompenzácia diabetes mellitus – variabilita glykémií

Úvod

Hladina glukózy v krvi u zdravých ľudí (a väčšiny vyšších zvierat) je udržiavaná v úzkom rozmedzí, ale to neznamená, že je konštantná. Inzulín v spolupráci s ďalšími metabolickými hormónmi zabezpečuje dynamickú rovnováhu tohto základného energetického substrátu tela a sekrécia inzulínu je aktivovaná postprandiálnou hyperglykémiou [1]. Ochrana pred veľkými výkyvmi je nevyhnutná, pretože pokles hladiny glukózy v krvi ohrozuje funkcie mozgu a iných orgánov, zatiaľ čo dlhodobá hyperglykémia vedie k poškodeniu tkaniva glykáciou, oxidačným stresom a inými mechanizmami.

Najčastejšou formou porušenej regulácie metabolizmu glukózy je diabetes mellitus (DM). Jeho jednotlivé typy majú rôznu etiológiu a patogenézu, ale všetky sú charakterizované hyperglykémiou. Napriek širokej škále dnešných terapeutických možností, žiadna z nich nezabezpečuje optimálny fyziologický metabolizmus glukózy. Dôsledkom je zvyčajne mierna chronická hyperglykémia s príležitostnými vrcholmi vysokej hladiny cukru v krvi a občasnými hypoglykemickými príhodami u väčšiny pacientov.

Pri diagnostike a monitorovaní liečby sa používajú štandardné ukazovatele, ktoré lekárom poskytujú informácie o existencii a type diabetického syndrómu, o vhodnosti liečby, ale aj o dodržiavaní liečby pacientmi a odporúčanom životnom štýle. Najdôležitejšou otázkou pri cukrovke je prevencia akútnych komplikácií a diabetom asociovaných komorbidít. Pravidelné sledovanie markerov glykemickej kompenzácie a správna interpretácia výsledkov je základom adekvátnej liečby a prevencie týchto komplikácií [2–3].

V poslednej dobe sa veľa diskutuje o význame kolísania hladiny cukru v krvi (variabilita) vo vzťahu k chronickým komplikáciám (diabetickému syndrómu). Variabilita je široký pojem, ktorý zahŕňa krátkodobé výkyvy, ako aj dlhodobé zmeny vrátane trendov smerom k zlepšeniu alebo zhoršeniu. Schéma 1 ukazuje mechanizmy krátkodobej glykemickej variability v zdraví a pri DM. Z tohto diagramu je jasné, že mechanizmus fyziologickej variability je odlišný od variability pri DM.

Zjednodušený kauzálny algoritmus neberie do úvahy iné príčiny variability (napr. stres a rôzne patologické stavy), ani možný prechod fyziologickej situácie na patologickú (pri obezite, v starobe a kvôli poškodeniu buniek Langerhansových ostrovčekov).

Ukazovatele kontroly glykémie a variability glykémií u chorých s DM

Po zavedení inzulínu do liečby DM sa ukázalo, že presnosť a úspešnosť liečby je potrebné pravidelne kontrolovať (monitorovať). V období po vypracovaní základných pravidiel liečby inzulínom profesorom Joslinom v 20. rokoch minulého storočia sa to robilo na základe glykozúrie a v laboratóriu meraných hodnôt glukózy v krvi [4]. Prelom nastal okolo roku 1970 s rozvojom a dostupnosťou domáceho monitorovania [5] a objavením glykovaného hemoglobínu HbA_1c, integrovaného retrospektívného ukazovateľa glykémií za predchádzajúce týždne [6,7].

Vyvrcholením tejto éry boli výsledky štúdií DCCT a UKPDS, ktoré preukázali jasnú súvislosť medzi chronickou hyperglykémiou a rozvojom mikroangiopatických a makroangiopatických komplikácií DM [8–10].

To, že pacienti s DM majú rôzne neočakávané výkyvy cukru v krvi napriek pokusom liečiť túto chorobu čo najlepšie, je už dlho známe a už predtým sa predpokladalo, že tieto výkyvy súvisia s prognózou ochorenia a jeho komplikácií. Bolo aj jasné to, že základné štatistické ukazovatele používané vo vedeckom výskume (štandardná odchýlka a variačný koeficient) nie sú vhodné na hodnotenie glykemickej variability, pretože:

• Fluktuácie sú nepravidelné a nemajú normálnu (gaus­sovskú) distribúciu hodnôt.
• Hyperglykemické obdobia sú oveľa dlhšie a väčšie ako hypoglykemické epizódy.
• Hypoglykémia z hľadiska patofyziológie nie je opakom hyperglykémie.

V minulosti boli navrhnuté rôzne parametre na posúdenie variability, ale v bežnej praxi sa vo veľkej miere nepoužívali. Prvý, navrhnutý už pred viac ako 50 rokmi, bol Shlichtkrullov M-index, ktorý používal logaritmickú transformáciu fluktuácií glykémie oproti určitej referenčnej hodnote glykémie [11]. Neskôr bola navrhnutá priemerná amplitúda glykemických exkurzií (MAGE – Mean Amplitude of Glycemic Excursions), ktorá vychádzala z analýzy kontinuálne meraných hodnôt [12]. Tieto indexy boli zamerané na hodnotenie kvality liečby diabetikov 1. typu a nie priamo na glykemickú variabilitu. Prehľad a kritickú analýzu týchto a niektorých ďalších výpočtov možno nájsť v prehľadoch Cameron, Donath & Baghurst [14], Service [15] a niektoré z nich sú opísané v tab. 1.

Diabetológovia aj bez týchto výpočtov vedeli, že výkyvy sú spravidla väčšie a častejšie u pacientov s diabetes mellitus 1. typu (DM1T) ako u pacientov s diabetes mellitus 2. typu (DM2T). Na základe analýzy glyk­emických profilov, výsledkov domáceho monitorovania a hodnoty HbA_1c vedeli upraviť liečbu tak, aby tieto výkyvy boli menej výrazné, a to súbežne so zlepšením kompenzácie. Vedeli aj to, že existuje zásadný rozdiel medzi hyperglykémiou, ktorá sa zvyčajne vyvíja bez varovných príznakov (jej symptomatológia sa prejavuje až v súvislosti s diabetickou kómou), zatiaľ čo hypoglyk­émie sú zvyčajne náhle udalosti spojené s nepríjemnými a nebezpečnými príznakmi.

Dôležitosť variability bola paradoxne zatienená aj rozšíreným používaním pravidelného merania HbA_1c ako štandardného ukazovateľa kompenzácie. Kvôli nadšeniu spojenému s HbA_1c ako zlatého štandardu kompenzácie sa zabudlo, že neposkytuje žiadne informácie o krátkodobých výkyvoch.

Po zavedení kontinuálneho merania glukózy v krvi (CGM – Continuous Glucose Monitoring) a jeho širokom použití najprv u pacientov s DM1T [17–19] obrovské množstvo získaných hodnôt glukózy v krvi umožnilo sofistikované výpočty variability. Niektoré z nich sú opísané v tab. 2, ich výpočty a výklad v uvedených prehľadných prácach. Pre väčšinu z nich je k dispozícii automatizovaný softvér na výpočet indexov z údajov CGM.

 

 

Tab. 1 | Ukazovatele variability glykémií u chorých s DM používané pred zavedením kontinuálneho merania glykémie
metóda	zdroj	stručná charakteristika
M-hodnota	Schlichtkrull et al, 1965 [11]	logaritmická transformácia výkyvov nad/pod referenčnú hodnotu
		takto sa zvýši vplyv hypoglykemických epizód na výsledok výpočtu
MAGE	Service at al, 1970 [12]	priemer fluktuácií medzi susednými vysokými a nízkymi hodnotami
		výpočet na základe výsledkov prvého prístroja na kontinuálne merania glykémií
MODD	Molnar et al, 1972 [13]	variácia medzi jednotlivými dňami
J-index                    Wojcicki, 1995 [16]		pokus o odstránenie nedostatkov M-hodnoty
		počítaný z priemeru a štvorcov štandardnej odchýlky

Pozn.: MAGE and J-index sa dajú počítať aj z údajov dnešných metód kontinuálneho merania

MAGE – priemerná amplitúda glykemických exkurzií/Mean Amplitude of Glycemic Excursions MODD – variácia medzi jednotlivými dňami/ Mean Of Daily Differences

 

Tab. 2 | Ukazovatele variability glykémií u chorých s DM používané v súvislosti so zavedením dnešných metód kontinuálneho merania glykémie
metóda	zdroj                              stručná charakteristika
CONGA (Continuous Overlapping Net Glycaemic Action)	McDonald et al, 2005       štandardná odchýlka rozdielov [20]
Blood Glucose Rate Of Change	Kovatchev et al, 2001        analýza frekvencie výskytu vysokých a nízkych hodnôt [21]                               glykémie
ADRR Average Daily Risk Range	Kovatchev et al, 2006        predikcia rizika veľmi vysokých (> 22,2 mmol/l) a veľmi nízkych [22]                               (< 2,2 mmol/l) glykémií
GRADE Glycaemic Risk Assessment Diabetes Equation	Hill et al, 2007                 výpočet založený na názoru expertov o riziku hyperglykémie [23]
GRI Gycaemia Risk Index	Klonoff et al, 2022            nie je ukazovateľom variability, ale kombinácia časových inter- [24]                               valov vo vysokej a nízkej oblasti počas 2 týždňov užívania CGMS

CGMS – systém kontinuálneho monitorovania glykémií/Continuous Glucose Monitoring System

 

 

Ukazovatele kompenzácie odvodené z údajov CGM

Analýza obrovského množstva údajov zo 14-dňového merania CGM je časovo náročná úloha, preto softvér zariadenia poskytuje niektoré vypočítané údaje užitočné na posúdenie situácie a vhodnosti liečby. V roku 2017 [25,26] bola navrhnutá jednoduchá, ale veľmi užitočná trojica ukazovateľov (v anglosaskej literatúre „metrics“) založené na výpočte času, keď je hladina glukózy v krvi v pásme dobrej kompenzácie (TIR – Time In Range), nad ním (TAR – Time Above Range) alebo v hypoglykemickom pásme (TBR – Time Below Range). Nedávno bol navrhnutý prísnejší rozsah (TITR – Time In Tight Range; horná hranica 7,8 mmol/l) [27]. Ciele úspešnej liečby podľa odporúčaní Americkej diabetologickej asociácie (ADA – American Diabetes Association) sú uvedené v tab. 3. Žiaľ, tieto odporúčania nie sú v súlade s cieľmi kompenzácie podľa hladiny HbA_1c (tab. 4).

Krátkodobé výkyvy glykémie a komplikácie diabetes mellitus

Počet klinických a experimentálnych štúdií skúmajúcich asociáciu fluktuácií s diabetickými komplikáciami je vysoký a väčšina, ale nie všetky, tvrdia, že glyk­emická variabilita má určitú úlohu v ich patogenéze [28–32]. Možný vplyv fluktuácií na patogenézu chronických komplikácií (nedávno premenovaných na „komorbidity spojené s diabetom“ a ich mechanizmus na tkanivovej a molekulárnej úrovni je zhrnutý v tab. 5.

• Napriek vhodnému návrhu väčšiny štúdií je otázka súvislosti medzi glykemickou variabilitou stále otvorená z 2 hlavných dôvodov:
• Neexistuje všeobecne uznávaná štandardná metóda hodnotenia variability.
• Je veľmi ťažké oddeliť príspevok hyperglykémie a glykemickú variabilitu v ich patogenéze.

Okrem týchto hlavných rušivých faktorov je potrebné zvážiť aj rozdiely medzi typmi a podtypmi diabetického syndrómu (napr. úloha obezity a inzulínovej rezistencie pri DM2T a abnormality metabolizmu lipidov v oboch typoch).

 

 

Tab. 3 | Štandardizované ciele liečby u chorých s CGM podľa odporúčaní Americkej diabetologickej asociácie z roku 2024
ukazovateľ	ciele
priemerná glykémia (mmol/l)	neudaná
vypočítaná hodnota HbA1c/Glucose Management Indicator (mmol/mol alebo %)	neudaná
glykemická variabilita ako variačný koeficient (%)	≤ 36 %
čas v požadovanom rozsahu (TIR 3,9–10,0 mmol/l)	> 70 %
čas nad požadovaným rozsahom, 1. stupeň hyperglykémie (TAR 1 – hyperglykémia; 10,1–13,9 mmol/l)	< 25 %
čas nad požadovaným rozsahom, 2. stupeň hyperglykémie (TAR 2 – hyperglykémia; > 13,9 mmol/l)	< 5 %
čas pod požadovaným rozsahom, 1. stupeň hypoglykémie (TBR 1 – hypoglykémia; 3,8–3,0 mmol/l)	< 4 %
čas pod požadovaným rozsahom, 2. stupeň hypoglykémie (TBR 2 – hypoglykémia; < 3,0 mmol/l)	< 1 %

Pozn. Ciele sú menej prísne u ľudí vo vyššom veku a prísnejšie u gravidných žien s DM.
TAR – hladina glukózy v krvi nad pásmom dobrej kompenzácie/Time Above Range TBR – hladina glukózy v krvi pod pásmom dobrej kompen- zácie (v hypoglykemickom pásme)/Time Below Range TIR – hladina glukózy v krvi v pásme dobrej kompenzácie/Time In Range

 

Tab. 4 | Rôzne úrovne glykemickej kompenzácie podľa hodnoty HbA1c
kompenzácia	IFCC jednotky: mmol/mol	DCCT jednotky: HbA1c %
dobrá	< 43	< 6,0
vyhovujúca	44–60	6,0–7,5
nevyhovujúca	61–75	7,6–9,0
zlá	> 75	> 9,0

Pozn. Prepočet jednotiek z DCCT na IFCC je možný podľa vzorca: HbA1c [mmol/mol] = (HbA1c [%] *10,93) – 23,5

 

Tab. 5 | Možná úloha glykemickej variability v patogenéze komplikácií diabetes mellitus
klinicky manifestné chronické komplikácie                                                                 prejavy
mikroangiopatia	diabetická nefropatia, pokles glomerulárnej filtrácie, albuminúria, zhrubnutie bazálnej membrány
	diabetická retinopatia, neurodegenerácia, poškodenie retiny
	diabetická neuropatia, periférna, vegetatívna, kardiovaskulárna, gastrointestinálna forma
makroangiopatia	koronárna choroba srdca, zlyhanie srdca, fibrilácia predsiení
	náhla mozgová príhoda, poškodenie periférnych ciev
zmeny na tkanivovej úrovni zvýšená produkcia reaktívnych foriem kyslíka a znížená funkcia antioxidačných systémov zvýšená produkcia pokročilých produktov glykácie a ich znížené odstránenie subklinický zápal aktivácia trombocytov a koagulačných faktorov, porucha fibrinolýzy zmeny v intracelulárnych signalizačných dráhach dysregulácia mikroRNA systémov

 

Tab. 6 | Jednoduché modely variability glykémie a z nich počítané základné štatistické výpočty
model	A	B                     C		D	E	F
priemená glykémia (mmol/l)		12		16
výkyvy (mmol/l)	11–13	10–14	8–16	11–13	10–14	8–16
	(2)	(4)	(8)	(2)	(4)	(8)
smerodajná odchýlka (mmol/l)	± 1	± 2	± 4	± 1	± 2	± 4
koeficient variácie %	8,3	16,7	33,3	6,3	12,5	25,0

 

Tab. 7 | Jednoduché modely variability glykémie a z nich počítaná M-hodnota a J-index
model	A	B	B/A	D	E	E/D
priemená glykémia (mmol/l)		12			16
výkyvy (mmol/l)	11–13	8–16		15–17	12–20
	(2)	(8)		(2)	(8)
M-hodnota	55,80	68,70	1,23	129,4	136,6	1,06
J-index	39,55	59,90	1,51	67,63	93,60	1,38

 

 

Modelovanie výkyvov ako pomôcka pre hodnotenie ukazovateľov variability

V tejto časti práce hodnotíme niektoré z týchto markerov pomocou jednoduchého modelu zmien glukózy v krvi: model obsahuje hodnoty glukózy v krvi, ktoré predstavujú 1 deň s rôznymi priemernými hladinami glukózy v krvi a s opakovanými menšími a väčšími odchýlkami od priemeru. Model pozostáva z 2 trojíc údajov (tab. 6): prvé 3 majú priemernú glykémiu 12 mmol/l a opakované výkyvy medzi 11–13 mmol/l (A), 10–14 mmol/l (B) a 8–16 mmol/l (C). Druhá trojica (D, E, F) má priemernú glykémiu 16 mmol/l a podobné výkyvy ako predchádzajúca trojica. Smerodajné odchýlky sú v prvej a druhej trojici rovnaké (± 1,2 a 4,0 mmol/l). Koeficient variácie rastie v rámci obidvoch trojíc modelov od menších po väčšie výkyvy, ale tie isté výkyvy pri vyššej glykémii dávajú menšie variačné koeficienty. Z toho vyplýva, že koeficient variácie poskytuje užitočnú informáciu o variabilite len u chorých s nemennou alebo málo premenlivou priemernou glykémiou.

Z tých istých modelov je možné počítať aj M-hodnotu a J-index. Z tab. 7 je jasné, že M-hodnota dáva menší rozdiel hodnôt medzi modelmi s menšími výkyvmi ako s veľkými v porovnaní s J-indexom. Je to následok toho, že M-hodnota vychádza z logaritmovaných údajov a J-index zo štvorcov smerodajných odchýlok. Z hľadiska praktickej diabetológie je naviac jasné, že tieto imaginárne čísla neposkytujú žiadnu pridanú hodnotu z hľadiska posúdenia kompenzácie choroby.

Tieto modely sú extrémnym zjednodušením skutočných situácií. Nie sú v nich konkrétne faktory (príjem potravy, aplikácia rôznych dávok inzulínu alebo liekov, stres a cvičenie a iné). Na druhej strane práve preto môžu byť východiskom pre vypracovanie jednoduchého a pre praktickú medicínu zrozumiteľného spôsobu hodnotenia variability, čo podľa nášho názoru je neoddeliteľnou súčasťou diabetickej dysglykémie (schéma 2).

Záver

Predpokladom úspešnej liečby diabetes mellitus je presná a lekárovi aj pacientovi zrozumiteľná informácia o ukazovateľoch glykemickej kompenzácie. Základom hodnotenia ostávajú glykémie merané v laboratóriu a v ambulanciách, v rámci domáceho monitorovania alebo kontinuálnym meraním (CGM). Diabetická dysglykémia má 3 úzko prepojené komponenty znázornené na schéme 1. Hodnotenie hyperglykémie na základe hladiny HbA_1c a času nad odporúčaným rozsahom (TAR) u chorých s kontinuálnym meraním glykémie nie je dnes problém. Hypoglykémie by sa mali hodnotiť samostatne, a to najlepšie podľa počtu a závažnosti takých epizód za určité obdobie. Zatiaľ nie je k dispozícii spoľahlivý a jednoduchý marker variability glykémií. Predložená práca analyzuje súčasnú situáciu v tejto oblasti a má byť východiskom projektu pre vypracovanie ukazovateľa glykemickej variability, ktorá by sa mala integrovať do systému hodnotenia dysglykémie pri ochorení diabetes mellitus.