Koexistencia inhibítorov SGLT2 a receptorových agonistov GLP1 v liečbe pacienta s diabetes mellitus 2. typu

Souhrn

V odporúčaniach ADA/EASD narastá význam použitia receptorových agonistov GLP1 (GLP1-RA) a inhibítorov SGLT2 (SGLT2i) v liečbe diabetes mellitus 2. typu (DM2T). U pacientov už liečených GLP1-RA je potrebné zvážiť pridanie SGLT2i s preukázaným kardiovaskulárnym (KV) prínosom, alebo naopak. Na význam koexistencie SGLT2i a GLP1-RA a na ich potenciál a aditívne účinky v liečbe poukazujú viaceré štúdie a venujú sa tomu viacerí autori vo svojich príspevkoch. Štúdia SUSTAIN 9 a štúdia ADWARD 10 – obe randomizované, dvojito zaslepené a placebom kontrolované multicentrické a medzinárodné štúdie poukazujú na významné metabolické účinky kombinácie GLP1-RA a SGLT2i a ich význam v liečbe DM2T. Koexistencia SGLT2i a GLP1-RA a komplementárne mechanizmy účinku SGLT2i a GLP1-RA prinášajú kardio–renálno–metabolické účinky v liečbe pacienta s DM2T. Aktuálne platné indikačné obmedzenia rozširujú možnosti použitia GLP1-RA a SGLT2i v liečebných postupoch. Koexistencia SGLT2i a GLP1-RA pre ambulantnú prax je schematicky znázornená a v časovom slede popísaná v obrazovej prílohe krok po kroku. Kombinácia SGLT2i a GLP1-RA vo fixnej kombinácii s bazálnym inzulínom prináša možnosť ovplyvnenia patofyziologických mechanizmov tzv. zlovestného oktetu.

 MUDr. Piotr Waszczuk | waszczuk01@gmail.com | www.milosrdni.eu
Doručené do redakcie | Received 12. 3. 2024
Prijaté po recenzii | Accepted 4. 4. 2024

Klíčová slova:

fixná kombinácia – bazálny inzulín – AWARD 10 – kardio-renálno-metabolické účinky – ko-existencia SGLT2i a GLP1-RA – SUSTAIN 9

Úvod

Podľa posledných odporúčaní ADA/EASD (American Diabetes Association/European Association for the Study of Diabetes) narastá význam použitia receptorových agonistov GLP1 (GLP1-RA) a inhibítorov SGLT2 (SGLT2i) v liečbe diabetes mellitus 2. typu (DM2T) [1] a aj platné indikačné obmedzenia rozširujú možnosti použitia GLP1-RA a SGLT2i v liečebných postupoch [2].

Aktuálne indikačné obmedzenia pre liečbu GLP1-RA a SGLT2i umožňujú liečbu DM2T s použitím GLP1-RA a SGLT2i bez obmedzení spojených s telesnou hmotnosťou – definovanou hodnotou indexu telesnej hmotnosti (BMI – Body Mass Index), ako aj bez časového obmedzenia bez nutnosti znížiť HbA_1c o 0,5 % podľa DCCT (Diabetes Control and Complications Trial) v priebehu polročného obdobia. Platným kritériom ostáva dlho­dobá kompenzácia diabetu zastúpená hodnotou HbA_1c > 7 % podľa DCCT a použitie minimálne kombinácie s metformínom pri GLP1-RA. Pri SGLT2i je to HbA_1c ≥ 7 % podľa DCCT a použitie aj v monoterapii pri kontraindikácii alebo intolerancii metformínu [2].

Odporúčania ADA a EASD

Liečba prvej línie zahŕňa metformín a komplexnú úpravu životného štýlu. GLP1-RA a SGLT2i s metformínom alebo bez neho, sú vhodnou úvodnou liečbou pre jedincov s DM2T s vysokým rizikom aterosklerotického kardiovaskulárneho ochorenia (ASKVO), srdcového zlyhania (SZ) alebo chronickej obličkovej choroby (CKD – Chronic Kidney Disease). Nové údaje naznačujú, že použitie oboch tried liekov poskytne ďalšie kardiovaskulárne (KV) a renálne prínosy, možno teda zvážiť kombinovanú terapiu SGLT2i a GLP1-RA, ktorá poskytne komplementárne výsledky spojené s týmito skupinami liekov (schéma 1) [1].

Diabetes mellitus 2. typu (DM2T) je komplexné metabolicko-kardiovaskulárne ochorenie s viacerými pato­fyziologickými abnormalitami. Inzulínová rezistencia a deštrukcia B-buniek pankreasu predstavuje základný defekt. Hyperglykémia v organizme vzniká ako dôsledok poruchy sekrécie inzulínu v pankrease, zvýšenej lipolýzy v tukovom tkanive, zníženého vychytávania glukózy vo svalových bunkách, zvýšenej resorpcie glukózy v obličkách, dysfunkcie na úrovni neurotrans­miterov, zvýšenej sekrécie glukagónu v pankrease, zvýšenej produkcie glukózy v pečeni a oslabeného inkretínového efektu v črevách, schéma 2, [3,4].

Koexistencia GLP1-RA a SGLT2i a ich komplementárne pôsobenie na patofyziologické mechanizmy má vplyv na 7 z 8 defektov orgánových systémov, ktoré tvoria „zlovestný oktet“ [5]. Koexistenciu SGLT2i a GLP1-RA a potenciál jej aditívnych účinkov v liečbe ukazuje schéma 3, [5].

Kardio-renálno-metabolické účinky pôsobenia koexistencie SGLT2i a GLP1-RA v liečbe pacienta s DM2T

Spoločné účinky agonistov receptora glukagónu podobného peptidu 1 (GLP1-RA) a inhibítorov sodíkovo-glukózového kotransportéra 2 (SGLT2i) u pacientov s diabetes mellitus 2. typu znázorňuje schéma 4, [6].

Odôvodnenie koexistencie SGLT2i a GLP1-RA v liečbe pacienta s diabetes mellitus 2. typu

GLP1-RA a SGLT2i ovplyvňujú metabolizmus glukózy odlišne (schéma 4) [6]. GLP1-RA zosilňuje sekréciu inzulínu a inhibuje uvoľňovanie glukagónu pankreasom, čo vedie k zníženiu plazmatickej glukózy. Znamená to, že GLP1-RA kontroluje postprandiálne hladiny glukózy prostredníctvom inhibície produkcie glukózy v pečeni a oneskoreného vyprázdňovania žalúdka [7]. SGLT2i znižuje hladiny glukózy v plazme prostredníctvom inhibície renálnej reabsorpcie glukózy v proximálnom tubule, čo vedie k zvýšenému vylučovaniu glukózy obličkami. Takéto zníženie plazmatickej koncentrácie glukózy vedie k zlepšeniu citlivosti na inzulín a zlepšeniu funkcie B-buniek [7]. Koexistencia GLP1-RA a SGLT2i v liečbe pôsobí prostredníctvom mechanizmu závislého od glukózy, z čoho vyplýva nízke riziko vzniku hypoglykémií [8].

Koexistencia GLP1-RA a SGLT2i v liečbe spôsobí trvalý úbytok hmotnosti prostredníctvom rôznych mechanizmov. GLP1-RA účinkuje na centrálny nervový systém, cez pocit sýtosti potláča chuť do jedla, taktiež spôsobuje oneskorenie vyprázdňovania žalúdka, a tým má vplyv na redukciu telesnej hmotnosti [7,9]. SGLT2i účinkuje na stratu telesnej hmotnosti cestou zníženia telesnej vody v dôsledku osmotickej diurézy a zvýšením vylučovania kalórií močom [9]. KV-ochrana poskytovaná SGLT2i je výsledkom priaznivých hemodynamických účinkov, vrátane zlepšenia komorového preloadu (sekundárne po natriuréze a osmotickej di­uréze) a afterloadu (prostredníctvom zníženia krvného tlaku), ale aj zlepšenia srdcového metabolizmu (prostredníctvom prechodu z utilizácie glukózy na ketóny), inhibície myokardiálneho Na⁺/H⁺ výmenníka, redukcie srdcovej fibrózy a nekrózy, redukcie prozápalových adipokínov odvodených z epikardiálneho a perivaskulárneho tuku a stimulácie erytropoézy (ktorá môže uľahčiť uvoľňovanie kyslíka do ischemických tkanív) a zníženia zápalu [10–16]. GLP1-RA poskytujú rôzne mechanické účinky vrátane antioxidačných, protizápalových a antiaterosklerotických vlastností [7,9,11,12,17]. Práve preto, že niektoré KV-prínosy SGLT2i súvisia s ich hemodynamickými účinkami, zatiaľ čo účinky GLP1-RA súvisia hlavne s ich antiaterogénnymi/protizápalovými účinkami: tieto dve skupiny liekov môžu produkovať aditívny KV-prínos [9].

Štúdia SUSTAIN 9 podporuje kombináciu GLP1-RA semaglutidu a inhibítora SGLT2i

SUSTAIN 9 bola 30-týždňová štúdia vo fáze 3b, randomizovaná, dvojito zaslepená, placebom kontrolovaná štúdia s paralelnými skupinami, realizovaná v 61 centrách v 6 krajinách (Rakúsko, Kanada, Japonsko, Nórsko, Rusko a USA). V štúdii boli zahrnutí 302 pacienti s DM2T, nedostatočne kompenzovaní na liečbe SGLT2i s metformínom alebo bez neho alebo so sulfonylureou. Pacienti boli randomizovaní do 2 skupín: skupina s pridaním 1 mg semaglutidu raz týždenne alebo skupina s pridaním placeba. Štúdia splnila svoj primárny koncový cieľ so štatisticky významným a podstatne lepším znížením HbA_1c o 1,5 % v skupine liečenej kombináciou GLP1-RA a SGLT2i, v porovnaní s 0,1 % poklesom HbA_1c v skupine liečenej kombináciou placeba a SGLT2i. Analýza sekundárnych koncových cieľov odhalila štatisticky významný a lepší pokles telesnej hmotnosti o 4,7 kg vs 0,9 kg v skupine s placebom [18,19].

Štúdia ADWARD 10 prináša významné metabolické účinky kombinácie GLP1-RA dulaglutidu a SGLT2i

ADWARD 10 bola 24-týždňová štúdia vo fáze 3b, dvojito zaslepená, placebom kontrolovaná s paralelným ramenom, ktorá sa uskutočnila na 40 klinických pracoviskách v Rakúsku, Českej republike, Nemecku, Maďarsku, Izraeli, Mexiku, Španielsku a USA. Do štúdie bolo zahrnutých 424 pacientov s DM2T nedostatočne kompenzovaných na liečbe SGLT2i s metformínom alebo bez neho. Pacienti pokračovali v liečbe SGLT2i a v pomere 1 : 1 : 1 boli náhodne priradení do 3 skupín so subkutánnou aplikáciou injekcií (dulaglutid 1,5 mg alebo dulaglutid 0,75 mg alebo placebo) 1-krát týždenne počas 24 týždňov. V skupine s dula­glutidom 1,5 mg v kombinácii s liečbou SGLT2i po 24 týždňoch bolo preukázané štatisticky významné zníženie hodnôt HbA_1c o 1,33 % v porovnaní so skupinou s placebom a SGLT2i. Dulaglutid ako prídavná liečba k inhibítorom SGLT2 (s metformínom alebo bez neho) viedol k významnému a klinicky relevantnému zlepšeniu kontroly glykémie s prijateľnou znášanlivosťou, ktorá je konzistentná so stanoveným bezpečnostným profilom dula­glutidu [20,21].

Metaanalýza sledujúca účinnosť a bezpečnosť kombinovanej terapie s agonistami receptora GLP1-RA a SGLT2i pri liečbe DM2T

K metaanalýze bolo využitých 7 elektronických databáz ako PubMed, Web of Science, Cochrane Library, Embase, CNKI, SinoMed a Wanfang Data – boli prehľadané od ich vzniku do júna 2021 bez jazykových obmedzení. Nepublikované klinické štúdie boli tiež identifikované vyhľadávaním na stránke ClinicalTrials.gov. Celkovo bolo pri primárnom vyhľadávaní z databáz identifikovaných 479 článkov a 8 ďalších štúdií bolo identifikovaných prostredníctvom iných zdrojov (publikovaná metaanalýza a prehľad).

Do metaanalýzy bolo celkovo zahrnutých iba 8 článkov, ktoré spĺňali stanovené kritériá. Metaanalýza združuje údaje získané od 1 895 pacientov s DM2T. V porovnaní s monoterapiou, kombinovaná liečba GLP1-RA a SGLT2i preukázala vynikajúce účinky na zníženie glykovaného hemoglobínu (HbA_1c), telesnej hmotnosti, plazmatickej glykémie nalačno (FPG – Fasting Postprandial Glycemia), 2-hodinovej postprandiálnej glyk­émie, systolického krvného tlaku (STK), indexu telesnej hmotnosti (BMI) a tiež na cholesterol – lipoproteíny s nízkou hustotou (LDL-C), tab. 1, [22].

Metaanalýza skúmala výskyt niekoľkých bezpečnostných rizík, vrátane celkových nežiaducich udalostí, závažných nežiaducich udalostí, nežiaducich udalostí vedúcich k prerušeniu liečby, infekcie močových ciest, úmrtí, hypoglykémie, hnačkám, nauzey, udalostí súvisiacich s miestom vpichu, udalostí súvisiacich s objemom podávanej látky, výskytom pankreatických príhod, skúmala akútne renálne poruchy, genitálne infekcie, výskyt KV-príhod, infekcie horných dýchacích ciest, bolesť hlavy, vracania a ketoacidózy. Záverečné konštatovanie metaanalýzy bolo, že hoci kombinovaná liečba GLP1-RA a SGLT2i je spojená s vyšším rizikom niektorých nežiadúcich udalostí, ako je hypoglykémia a možné lokálne reakcie súvisiace s miestom vpichu, ale v metaanalýze neboli zistené žiadne závažné nežiadúce udalosti.

Ako realizovať v ambulantnej praxi koexistenciu SGLT2i a GLP1-RA?

Liečba sa uskutočňuje podľa odporúčaní ADA a EASD v súlade s platnými indikačnými obmedzeniami ministerstva zdravotníctva Slovenskej republiky uvedenými v zozname kategorizovaných liekov [2].

Spoločná časť indikačných obmedzení pre SGLT2i – empagliflozín, kanagliflozín a dapagliflozín [2,25–27] uvádza, že:

hradená liečba sa môže indikovať u dospelých pacientov s DM2T s nedostatočnou glykemickou kompenzáciou (HbA_1c ≥ 7 % podľa štandardu DCCT):

v kombinácii s metformínom (t. j. 2-kombinačná liečba) alebo v kombinácii s metformínom a sulfonylureou (t. j. 3-kombinačná liečba) ako doplnok k diéte a cvičeniu u pacientov nedostatočne kontrolovaných maximálnou tolerovanou dávkou metformínu alebo metformínu a sulfonylurey

v kombinácii s inzulínom (t. j. 2-kombinačná liečba) alebo v kombinácii s inzulínom a metformínom (t.j . 3-kombinačná liečba) ako doplnok k diéte a cvičeniu na zlepšenie kontroly glykémie u pacientov, u ktorých samotná stabilná dávka inzulínu alebo inzulínu a metformínu nezabezpečí dostatočnú kontrolu glykémie

pri kontraindikácii alebo intolerancii metformínu v monoterapii alebo v kombinácii so sulfonyl­ureou (t. j. 2-kombinačná liečba) u pacientov nedostatočne glykemickou kompenzáciou

 

Spoločná časť indikačných obmedzení pre GLP1-RA – dulaglutid a semaglutid [2,19,21] uvádza, že:

hradená liečba sa môže indikovať u pacientov s DM2T v kombinácii s metformínom alebo v kombinácii s metformínom a sulfonylureou alebo v kombinácii s inzulínom (± metformín a/alebo sulfonyl­urea), ak predchádzajúca minimálne polročná liečba maximálnymi tolerovanými dávkami perorálnych antidiabetík alebo inzulínu neviedla k uspokojivej metabolickej kompenzácii (HbA_1c > 7 % podľa štandardu DCCT); hradené je maximálne 1 balenie lieku na 1 mesiac liečby

 

Spoločná časť indikačných obmedzení pre GLP1-RA vo fixnej kombinácii s inzulínom (inzulín glargín a lixisenatid, inzulín degludek a liraglutid [2]) uvádza, že:

hradená liečba sa môže indikovať u pacientov s nedostatočne kompenzovaným DM2T (HbA_1c > 7 %), ktorí sú liečení akoukoľvek kombinovanou liečbou obsahujúcou bazálny inzulín alebo GLP1-RA

 

Ak je v liečbe DM2T prítomné peroráne antidiabetikum (PAD) metformín – je to jednoduché pridanie SGLT2i [2].

Alebo: ak je v liečbe DM2T je prítomné PAD metformín – je to jednoduché pridanie GLP1-RA. [2].

 

V ďalšom kroku, podľa odporúčaní ADA a EASD, keď už je pacient liečený GLP1-RA, je potrebné zvážiť pridanie SGLT2i s preukázaným KV-prínosom, alebo naopak, keď je pacient už liečený SGLT2i, je potrebné zvážiť pridanie GLP1-RA [1].

Ak sú v liečbe DM2T prítomné PAD metformín, SGLT2i alebo GLP1-RA, ale podľa indikačných obmedzení pre SGLT2i a GLP1-RA nie je možný priamo odporúčaný ADA a EASD postup, „keď pacient už je liečený SGLT2i, je potrebné zvážiť pridanie GLP1-RA alebo vice versa“ [1,2].

Východisko pre prax ako ďalej na koexistenciu SGLT2i a GLP1-RA vedie jedine cez pridanie bazálneho inzulínu k liečbe DM2T, keď už je prítomné PAD – met­formín a SGLT2i, alebo cez pridanie SGLT2i k liečbe DM2T, keď už je prítomné PAD – metformín a bazálny inzulín [2].

K liečbe SGLT2i (s PAD – metformín a bazálny inzulín) je možné pridanie liečby GLP1-RA vo fixnej kombinácii s bazálnym inzulínom, obrátený postup nie je možný [2].

Koexistencia SGLT2i a GLP1-RA vo fixnej kombinácii s inzulínom vďaka komplementárnemu pôsobeniu GLP1-RA, SGLT2i a bazálneho inzulínu ovplyvní patofyziologické mechanizmy u 8 z 8 orgánových systémov, ktoré tvoria „zlovestný oktet“, schéma 2, schéma 5 [3].

Intenzifikácia alebo deintenzifikácia liečby a koexistencia SGLT2i a GLP1-RA

Pri intenzifikácii liečby inzulínom je v liečbe DM2T prítomné PAD metformín, inzulín bazálny a 3 bolusy (IIT – intenzifikovaná inzulínová terapia) – tu je jednoduché pridanie SGLT2i [2].

Následný krok ku koexistencii SGLT2i a GLP1-RA: v liečbe DM2T sú prítomné PAD metformín, inzulín bazálny a 3 bolusy (IIT) a SGLT2i. Nasleduje pridanie GLP1-RA vo fixnej kombinácii s bazálnym inzulínom a vynechanie bazálneho inzulínu [2].

Možnosť koexistencie SGLT2i a GLP1-RA, pri ktorej v liečbe DM2T sú prítomné PAD metformín, GLP1-RA vo fixnej kombinácii s bazálnym inzulínom. Priame pridanie SGLT2i nie je možné [2]. Nasleduje prechodné vynechanie GLP1-RA vo fixnej kombinácii s bazálnym inzulínom a pridanie bazálneho inzulínu a SGLT2i. Pri zvýšení alebo pretrvávaní zvýšených hodnôt HbA_1C > 7 % je možné v ďalšom kroku pridanie GLP1-RA vo fixnej kombinácii s bazálnym inzulínom a vynechanie bazálneho inzulínu [2].

Deintenzifikácia liečby inzulínom

Pri intenzifikácii liečby s IIT s pridaním SGLT2i a následným pridaním GLP1-RA vo fixnej kombinácii s bazálnym inzulínom ponechávame prandiálne inzulíny. Titráciou GLP1-RA vo fixnej kombinácii s bazálnym inzulínom na vyššie účinné dávky – až na maximálne povolené dávky (40, 50, alebo 60 UI podľa druhu fixnej kombinácie) – v praxi je nutná postupná redukcia prandiálneho inzulínu z 3 na 1 dennú dávku až úplné vynechanie prandiálneho inzulínu [21,22].

Intenzifikácia liečby: prechod z PAD metformín a GLP1-RA na kombináciu PAD metformín, GLP1-RA vo fixnej kombinácii s bazálnym inzulínom a SGLT2i

Ak je v liečbe DM2T prítomné PAD metformín v kombinácii s GLP1-RA, je možné pri zvýšených hodnotách HbA_1C > 7 % v ďalšom kroku pridanie bazálneho inzulínu a pri pretrvávaní hodnôt HbA_1C ≥ 7 % pridanie SGLT2i s vynechaním GLP1-RA a následný prechod na liečbu GLP1-RA vo fixnej kombinácii s bazálnym inzulínom a vynechanie bazálneho inzulínu [2].

Koexistencia SGLT2i a GLP1-RA pomocou kombinácie PAD metformín, GLP1-RA vo fixnej kombinácii s bazálnym inzulínom a SGLT2i je novodobou zmenou paradigmy o intenzifikovanej liečbe DM2T [1,3,6,8,18].

Ďalšie lege artis liečebné režimy

Pri intenzifikácii liečby s využitím koexistencie SGLT2i s GLP1-RA vo fixnej kombinácii s inzulínom sa vzďaľuje potreba použitia IIT 1–3 prandiálnych dávok inzulínu.

Pri deintenzifikácii liečby s využitím koexistencie SGLT2i s GLP1-RA vo fixnej kombinácii s inzulínom dochádza k redukcii počtu vpichov a potreby použitia prandiálnych dávok inzulínu.

Pri ďalšej nutnosti intenzifikácie liečby koexistencie SGLT2i s GLP1-RA vo fixnej kombinácii s inzulínom je možnosť použitia prandiálnych dávok inzulínu v režime 1–3 prandiálnych dávok inzulínu IIT. V praxi pozorujeme, že k tomu dochádza v menšej miere.

Pri deintenzifikácii liečby s využitím koexistencie SGLT2i s GLP1-RA vo fixnej kombinácii s inzulínom u náročných pacientov s celkovou dávkou inzulínu ≥ 150 UI dochádza k redukcii celkového množstva inzulínu a pri dobrej spolupráci a angažovanosti pacienta k redukcii počtu vpichov až k prípadnému vynechaniu prandiálnych dávok inzulínu.

Pre úplnosť pohľadu, koexistencia SGLT2i a GLP1-RA je možná aj podľa indikačných obmedzení pre SGLT2i, podľa ktorých k už existujúcej liečbe GLP1-RA je následne pridaná liečba SGLT2i z kardiologickej alebo nefrologickej indikácie:

v indikačnom obmedzení spolu pre empagliflozín a dapagliflozín – kardiologická indikácia: u dospelých pacientov so symptomatickým chronickým srdcovým zlyhávaním pri splnení nasledujúcich kritérií [2,25,27]:

ejekčná frakcia ľavej komory ≤ 40 % a zároveň

napriek liečbe pretrváva symptomatické srdcové zlyhávanie funkčnej triedy NYHA II-IV

v indikačnom obmedzení zvlášť pre empagliflozín – kardiologická indikácia [2,25]:

u dospelých pacientov so symptomatickým chronickým srdcovým zlyhávaním funkčnej triedy NYHA II–IV a s ejekčnou frakciou ľavej komory > 40 %, (srdcové zlyhávanie so stredne zníženou funkciou ĽK a zachovanou funkciou ĽK, diagnostikované podľa platných odporúčaní Európskej kardiologickej spoločnosti)

v indikačnom obmedzení zvlášť pre dapagliflozín – nefrologická indikácia [2,27]:

liečba je indikovaná dospelým pacientom na liečbu chronickej choroby obličiek s eGFR ≥ 25 až ≤ 75 ml/min/1,73 m² a albuminúriou (UACR ≥ 200 a ≤ 5 000 mg/g) podmienenej inou chorobou ako geneticky podmieneným polycystickým ochorením obličiek, systémovým lupusom, ANCA vaskulitídou alebo DM1T, liečených stabilnou dávkou RAAS inhibítora alebo pri kontraindikácii liečby RAAS inhibítormi

Záver

Význam použitia GLP1-RA a SGLT2i v liečbe DM2T narastá. Odporúčania ADA/EASD u pacientov už liečených GLP1-RA poukazujú na pridanie SGLT2i s preukázaným KV-prínosom, alebo naopak. Koexistencia SGLT2i a GLP1-RA a komplementárne mechanizmy účinku SGLT2i a GLP1-RA prinášajú kardio-renálno-metabolické účinky v liečbe pacienta s DM2T.

Štúdia SUSTAIN 9 a štúdia ADWARD 10 sú randomizované, dvojito zaslepené a placebom kontrolované multicentrické a medzinárodné štúdie, ktoré poukazujú na významné metabolické účinky kombinácie GLP1-RA a SGLT2i a ich význam v liečbe DM2T. V oboch štúdiách došlo ku štatisticky významnému zníženiu HbA_1c v skupinách liečených kombináciou GLP1-RA a SGLT2i. Analýza sekundárnych koncových cieľov odhalila štatisticky významný a lepší pokles telesnej hmotnosti a priaznivý vplyv na sledované metabolické parametre oproti skupine s placebom.

Metaanalýza kombinovanej terapie GLP1-RA a SGLT2i u 1 895 pacientov s DM2T preukázala vynikajúce účinky na sledované metabolické parametre, ako sú zníženie HbA_1c, telesnej hmotnosti, plazmatickej glykémie nalačno (FPG), 2-hodinovej postprandiálnej glykémie, STK, BMI a na zníženie hladiny cholesterolu (LDL-C). Neboli zistené žiadne závažné nežiadúce udalosti v porovnaní s monoterapiou u pacientov s DM2T.

Aktuálne platné indikačné obmedzenia uvedené v zozname kategorizovaných liekov rozširujú možnosti použitia GLP1-RA a SGLT2i v liečebných postupoch. Podľa indikačných obmedzení pre SGLT2i a GLP1-RA nie je možný priamo odporúčaný ADA a EASD postup, t. j. „keď pacient už je liečený SGLT2i, je potrebné zvážiť pridanie GLP1-RA, alebo vice versa“. Liečba DM2T pomocou koexistencie SGLT2i a GLP1-RA v súlade s platnými indikačnými obmedzeniami neumožňuje priame pridanie SGLT2i ku GLP1-RA, ale ani GLP1-RA ku SGLT2i.

Cesta vedie od časom overeného metformínu ako lieku prvej voľby. Pridanie ako lieku druhej voľby, SGLT2i alebo GLP1-RA je jednoduchým krokom. V logickom časovom slede, ktorý vedie ku koexistencii SGLT2i a GLP1-RA, je potrebné pridanie liečby bazálnym inzulínom. Následne, keď je v liečbe metformín, SGLT2i a bazálny inzulín, je možný prechod z bazálneho inzulínu na fixnú kombináciu GLP1-RA s bazálnym inzulínom. Po celú dobu intenzifikácie liečby pri použití jednotlivých krokov je potrebné splnenie platného indikačného kritéria, ktorým je dlhodobá kompenzácia diabetu zastúpená výškou HbA_1c > 7 % podľa DCCT. V druhom prípade, keď je v liečbe metformín, GLP1-RA a bazálny inzulín, je možný prechod na kombináciu v liečbe s SGLT2i, ale až po vynechaní GLP1-RA. Až následne, keď už je v liečbe metformín, SGLT2i a bazálny inzulín, je možný prechod z bazálneho inzulínu na fixnú kombináciu GLP1-RA s bazálnym inzulínom.

Pre úplnosť pohľadu, koexistencia SGLT2i a GLP1-RA je možná aj podľa aktuálne platných indikačných obmedzení pre SGLT2i, podľa ktorých k už existujúcej liečbe GLP1-RA je následne pridaná liečba SGLT2i z kardiologickej alebo nefrologickej indikácie.

Pri intenzifikácii liečby s využitím koexistencie SGLT2i a GLP1-RA vo fixnej kombinácii s inzulínom sa vzďaľuje potreba použitia prandiálnych dávok inzulínu. Pri deintenzifikácii liečby dochádza k redukcii počtu vpichov a potreby použitia prandiálnych dávok inzulínu. U náročných pacientov s celkovou dávkou inzulínu ≥ 150 UI pri deintenzifikácii liečby dochádza k redukcii celkového množstva inzulínu a pri dobrej spolupráci a angažovanosti pacienta k redukcii počtu vpichov až k prípadnému vynechaniu prandiálnych dávok inzulínu.

Kombinácia SGLT2i a GLP1-RA vo fixnej kombinácii s bazálnym inzulínom prináša možnosť ovplyvnenia 8 z 8 patofyziologických mechanizmov „zlovestného oktetu“. Zmena paradigmy intenzifikovanej liečby DM2T, s využitím koexistencie SGLT2i a GLP1-RA spočíva vo využití potenciálu liečby v kombinácii metformínu, GLP1-RA vo fixnej kombinácii s bazálnym inzulínom a SGLT2i a ich vplyvom na sledované kardio–renálno–metabolické účinky liečby.