Aktuálne postavenie agonistov GLP1-receptorov v liečbe diabetes mellitus 2. typu

Souhrn

V posledných rokoch došlo k významným zmenám v odporúčaniach a algoritmoch národných a medzinárodných odborných spoločností pre manažment liečby diabetes mellitus 2. typu (DM2T). Podľa týchto odporúčaní (guidelines) majú agonisty GLP1-receptorov (GLP1-RA) významné miesto v liečbe DM2T. Liečba GLP1-RA vykazuje viaceré multiorgánové benefity. Medzi možné dôvody uprednostnenia tejto skupiny farmák možno zaradiť účinnosť (celkové ovplyvnenie glukózovej triády), vplyv na hmotnosť (zníženie), kardiovaskulárnu (KV) protektivitu, spomalenie progresie nefropatie, ochranu funkcie B-buniek, bezpečnosť (nízke riziko hypoglykémie, nízky výskyt závažných nežiaducich účinkov), zníženie krvného tlaku (hlavne systolického), lipidov (hlavne triglyceridov), biomarkerov KV-rizika a markerov chronického subklinického zápalu.

 doc. MUDr. Zbynek Schroner, PhD. | zbynek.schroner@gmail.com
Doručené do redakcie | Received 13. 3. 2024
Prijaté po recenzii | Accepted 9. 4. 2024

Klíčová slova:

terapeutické miesto – diabetes mellitus 2. typu (DM2T) – agonisty GLP1-receptorov (GLP1-RA)

Úvod

V posledných rokoch došlo k významným zmenám v odporúčaniach a algoritmoch národných a medzinárodných odborných spoločností pre manažment liečby diabetes mellitus (DM) 2. typu (DM2T). Prispeli k tomu hlavne výsledky veľkých randomizovaných štúdií zameraných na kardiovaskulárnu (KV) a renálnu problematiku. Podľa týchto odporúčaní (guidelines) majú agonisty GLP1-receptorov (GLP1-RA) významné miesto v liečbe DM2T [1–3].

Epidemiológia a patofyziológia kardiometabolických ochorení

Väčšina pacientov s DM2T má prekrývajúce sa rôzne kardiometabolické rizikové faktory.

Takmer 70 % pacientov s DM2T má hypertenziu, 60 % dyslipidémiu, 90 % trpí nadváhou alebo obezitou. Nedostatočná kontrola glykémie a hmotnosti sú kľúčovými rizikovými faktormi komplikácií súvisiacich s DM2T. Môžeme hovoriť o duálnej pandémii, ktorá je zodpovedná za komplikácie súvisiace s DM [4]. Akékoľvek zníženie HbA_1c môže znížiť riziko komplikácií; najnižšie riziko je u pacientov s HbA_1c < 6,0 %. Nedostatočná glyk­emická kompenzácia vedie k zvýšeniu rizika rozvoja rôznych KV-ochorení (KVO) u pacientov s DM2T. Prierezová štúdia, prvá svojho druhu – CAPTURE, zmapovala prevalenciu KVO u dospelých s DM2T. Zúčastnilo sa jej takmer 10 000 účastníkov z 13 krajín na 5 kontinentoch. Štúdia zistila, že viac ako tretina pacientov s DM2T má prítomné KVO, 9 z 10 pacientov s DM2T a potvrdeným KVO má KVO na podklade aterosklerózy (ASKVO) [5].

DM ovplyvňuje niekoľko ciest, ktoré prispievajú k patofyziológii aterosklerózy (schéma 1): dyslipid­émia, hyper­glykémia a inzulínová rezistencia vedú k spektru rôznych zmien, vrátane tvorby aterogénneho lipoproteínu s nízkou hustotou (LDL), konečných produktov pokročilej glykácie (AGEs – Advanced Glycation End Products) a aktivácie prozápalovej signalizácie, ktorá ovplyvňuje rôzne typy buniek arteriálnej steny, čo vedie k rozvoju aterosklerotickej lézie.

Zvýšené riziko vzniku a progresie KVO u diabetikov má viacero príčin. Podiel jednotlivých príčin je u každého diabetika individuálny. Tradičné rizikové faktory pre vznik koronárnej choroby srdca (vysoký krvný tlak, zvýšený cholesterol, fajčenie, obezita a pod) sa u pacientov s DM2T násobia. Veľkú úlohu majú aj metabolické zmeny a poruchy vyplývajúce zo samotného DM. Môžeme tak vo všeobecnej rovine hovoriť o tzv. diabetickom srdci a diabetických cievach, obličkách a pod. Hlavným negatívnym faktorom je dlhodobo zvýšená hladina glukózy, ktorá dokáže priamo spustiť aterosklerózu, podporuje jej progresiu a nestabilitu. Hyperglykémia zvyšuje riziko prasknutia aterosklerotických plátov či vytvorenia zrazeniny, ktorá môže čiastočne až úplne zúžiť cievu. Hyperglykémia stimuluje tiež tvorbu toxických kyslíkových radikálov, ktoré poškodzujú bunky cievnej steny a srdca. Glukóza samotná preniká do tkanív, v ktorých sa viaže na dôležité proteíny cievnej steny, ale aj myokardu [6]. Vo všeobecnosti ale možeme povedať, ze takmer všetci dospelí pacienti s DM2T majú vysoké alebo veľmi vysoké KV-riziko. Stredné KV-riziko majú len osoby s dĺžkou trvania diabetu do 10 rokov, bez orgánového poškodenia či ďalších KV-rizikových faktorov, s ktorými sa stretávame ojedinele [2].

CMP – cievna mozgová príhoda IM – infarkt myokardu

|

Aktuálne postavenie agonistov GLP1-RA v liečbe DM2T

Dôvodov, prečo majú v súčasnosti GLP1-RA také významné postavenie v liečbe DM2T, je určite viac. Liečba GLP1-RA vykazuje viaceré multiorgánové benefity. Medzi možné dôvody uprednostnenia tejto skupiny farmák možno zaradiť účinnosť (celkové ovplyvnenie glukózovej triády), vplyv na hmotnosť (zníženie), KV-protektivitu, spomalenie progresie nefropatie, ochranu funkcie B-buniek, bezpečnosť (nízke riziko hypoglykémie, nízky výskyt závažných nežiaducich účinkov), zníženie krvného tlaku (hlavne systolického), lipidov (hlavne triglyceridov), biomarkerov KV-rizika, markerov chronického subklinického zápalu [3].

GLP1-RA sa používajú v liečbe DM2T už takmer 20 rokov. Štúdie KV-bezpečnosti vyžadované regulačnými agentúrami (FDA – Food and Drug Administration, EMA – European Medicines Agency) ukázali, že tieto preparáty sú nielen bezpečné, ale vedú aj k signifikantnému zníženiu incidencie závažných KV-príhod, ako aj KV- a celkovej mortality v porovnaní s placebom ako prídavná liečba [6], tab. Najdôležitejším záverom nedávno publikovanej metaanalýzy Marsico et al bolo zistenie, že efekt GLP1-RA sa vo vzťahu k redukcii výskytu 3-bodového MACE signifikantne neodlišoval medzi pacientmi s prítomným KVO a tými pacientmi, u ktorých boli prítomné len KV-rizikové faktory – pooled interaction effect vyjadrený ako pomer rizík (HR – Hazard Ratio) pre tieto dve skupiny bol 1,06 (95% CI: 0,85–1,34; p = 0,495). Čiže nám metanalýza ukázala, že efekt GLP1-RA bol vo vzťahu k redukcii výskytu 3-bodového MACE homogénny, či už pacienti s DM2T mali alebo nemali prítomné KVO [8]. Druhá veľká metaanalýza Sattar et al porovnávala údaje z 8 veľkých KV-štúdií. Metaanalýza spolu zahŕňala 60 080 pacientov. Okrem 3-bodového MACE boli hodnotené aj ďalšie koncové ukazovatele: úmrtie zo všetkých príčin, hospitalizácia v dôsledku srdcového zlyhávania (SZ), kompozitný renálny ukazovateľ (klinická manifestácia makroalbuminúrie, zdvojnásobenie koncentrácie sérového kreatinínu alebo zníženie eGF min o 40 %, nutnosť dialýzy a úmrtie z renálnych príčin). Výsledky ukazujú graf 1 a graf 2. Táto me­ta­analýza okrem potvrdenia homogénneho efektu na redukciu KV-koncových ukazovateľov u pacientov s prítomným KVO a bez jeho prítomnosti, zvýraznila priaznivé KV-účinky tejto skupiny liekov vrátane zníženia rizika hospitalizácie pre SZ, poukázala tiež na klinicky významné renálne benefity [7].

KV-protekcia GLP1-RA sa vysvetľuje vzhľadom na prítomnosť GLP1-RA v mnohých tkanivách ich pleiotropným efektom. Tento efekt spočíva jednak v účinku na klasické rizikové faktory aterosklerózy, ako sú HbA_1c, tlak krvi, hladina triacylglycerolov a telesná hmotnosť. Okrem toho GLP1-RA majú pravdepodobne aj priamy antiaterogénny efekt v artériách, priaznivo ovplyvňujú proces aterogenézy a trombogenézy aj svojim priamym účinkom na bunky cievneho systému – od priaznivého ovplyvnenia funkcie endotelu, zníženia zápalového procesu v cievnej stene až po zníženú aktiváciu trombocytov. Redukcia telesnej hmotnosti sa zdá byť veľkým prídavným benefitom liečby GLP1-RA. Hlavnými mechanizmami vedúcimi k tejto redukcii sú zrejme útlm príjmu potravy cez GLP1-RA v centrálnom nervovom systéme a spomalenie transportu potravy gastrointestinálnym traktom [5].

Tieto preparáty by sme mali podávať už vo včasných štádiách DM, v ktorých je proces aterosklerózy menej rozvinutý a často skrytý bežným diagnostickým testom. Dlhodobo pôsobiaci antiaterosklerotický účinok sprostredkovaný GLP1-RA je teda nezávislý od telesnej hmotnosti a glukózy.

Najnovšie odporúčania EASD/ADA z roku 2022 (sché­ma 2) na liečbu DM2T zdôrazňujú komplexný (holistický) prístup. Pokiaľ myslíme na to, že pacient s diabetom je kardiovaskulárne rizikový, mali by sme zvažovať liečbu, ktorá pozitívne ovplyvní jeho KV-systém, čo v súčasnosti poskytujú pacientom len inhibítory SGLT2 a GLP1-RA. GLP1-RA s dokázaným KV-benefitom sú preferované, ak dominuje aterosklerotické postihnutie koronárnych, cerebrálnych alebo periférnych artérií alebo ak pacient má prítomné indikátory ich zvýšeného rizika (vek nad 55 rokov a súčasne prítomné 2 alebo viac rizikových faktorov (obezita, hypertenzia, dyslipidémia, fajčenie, albuminúra). GLP1-RA zároveň prinášajú pacientovi s DM2T veľmi vysokú účinnosť na kontrolu glykémie aj hmotnosti. Nové guidelines Európskej kardiologickej spoločnosti (ESC) pre manažment KVO pacientov s DM2T z roku 2023 (schéma 3) sú v zhode s najnovším ADA/EASD konsenzom z roku 2022 a odporúčajú GLP1-RA alebo inhibítory SGLT2 s potvrdeným KV-benefitom ako prvolíniovú liečbu nezávisle od súbežnej antidiabetickej liečby a HbA_1c. Na individualizáciu liečebnej stratégie súčasné ESC-odporúčania predstavujú nové SCORE (SCORE2-Diabetes) špeciálne pre pacientov s DM2T bez ASKVO alebo závažných poškodení cieľového orgánu.

Odporúčané terapeutické postupy SDS/SDiA z roku 2023 (schéma 4) sú v súlade s odporúčaniami všetkých medzinárodných spoločností. Dávajú podrobný návod na manažment liečby pacientov s DM2T vo vysokom a veľmi vysokom KV-riziku: srdcové zlyhanie (SZ), chronická obličková choroba (CKD – Chronic Kidney Dis­ease), ASKVO, cievna mozgová príhoda (CMP), infarkt myokardu (IM) aj s prípadnými alternatívami liečby. U pacientov s už rozvinutým ASKVO alebo vysokým rizikom takéhoto ochorenia, alebo CKD sú GLP1-RA preferovanou a s dôrazom odporúčanou liečbou, a to nezávisle od hladiny HbA_1c na akomkoľvek stupni liečby, s cieľom redukcie rizika KV- aj celkovej mortality, redukcie progresie aterosklerózy a ASKVO a redukcie novej alebo progresie existujúcej CKD. Ak je pacient v čase pridania GLP1-RA na 2-kombinácii alebo viackombinácii iných antidiabetík, alebo ak už dosiahol cieľ pre HbA_1c, z hľadiska redukcie rizika hypoglykémie sa odporúča redukcia dávky alebo ukončenie podávania inej účinnej látky. Od marca 2023 došlo k významnému rozšíreniu možností využívania GLP1-RA ako liečby hradenej zo zdravotného poistenia, vrátane voľných a fixných kombinácií s inzulínom, nezávisle od hodnoty indexu telesnej hmotnosti (BMI – Body Mass Index) a pokračovaním liečby nezávisle od poklesu HbA_1c. Kombinácia GLP1-RA s bazálnym inzulínom má aditívny účinok na zníženie glykemických parametrov (bazálny inzulín ovplyvňuje hlavne glykémie nalačno a GLP1-RA postprandiálne glykémie), pri nižšej dávke inzulínu, bez zvýšeného rizika hypoglykémie. Minimalizovaný je tiež vzostup hmotnosti pri tejto kombinácii [9].